老年急性冠脉综合征患者血清生长分化因子-15的表达及其临床意义

王乐 李文文 魏梅 刘永升 王庆胜 刘丽

急性冠脉综合征(ACS)是由于冠状动脉硬化斑块破裂、血栓形成，造成管腔完全或不全闭塞所致的一组临床综合征，包括不稳定型心绞痛(UAP)、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死和猝死。临床表现各异，预后千差万别。如何对ACS进行更好的诊断、危险分层和预后评估，从而指导其治疗显得尤为重要。近年研究表明，生长分化因子-15(GDF-15)对于ACS患者的危险分层具有重要意义［1］，同时与ACS的全因死亡率密切相关。本研究旨在探讨老年ACS患者血清GDF-15浓度变化及其对危险分层和预后的价值。

1 对象和方法

1.1 对象入选2012年1～9月在秦皇岛市第一医院进行冠脉造影检查的156例患者，年龄65～78岁，平均(70.5±7.8)岁，其中男117例，女39例，包括急性心肌梗死(AMI)组46例，UAP组70例以及同期因胸痛、胸闷症状入院经冠脉造影排除冠心病的对照组40例。所有患者采用MP5F导管以Judkins法行左右冠脉造影，并由2位经验丰富的医生目测冠脉狭窄程度，将管腔狭窄≥50%定义为有意义的病变，确诊为冠心病。排除标准:既往有心肌梗死史;心力衰竭或射血分数＜50%;瓣膜性心脏病;各类心肌病;慢性阻塞性肺疾病;严重肝、肾功能不全;感染性疾病;自身免疫性疾病及各类肿瘤。

1.2 临床资料收集收集年龄、性别、冠心病易患因素(吸烟史、高血压史、糖尿病史、高脂血症史及冠心病家族史)、入院时测量患者的身高、体质量，并计算体质量指数(BMI)。

1.3 生化指标测定所有研究对象于入院时即刻抽取空腹肘静脉血3 ml，分离血清，采用全自动生化分析仪(日立7600-120，日本)和检测试剂盒(豪迈，德国)测定血肌酐、尿酸、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。

1.4 血清GDF-15水平测定所有患者于冠脉造影前采集空腹动脉血5 ml，1 h内于4℃，3000 r/min离心15 min，留取上层血清，置于-80℃冰箱保存待批量测定。采用酶联免疫法检测GDF-15，人GDF-15试剂盒购自上海继绵化学科技有限公司。操作步骤严格按照说明书进行。

1.5 随访ACS组(116例)随访时间以入院开始，为期6月，以电话、门诊复查的方式进行，记录患者的心血管事件(包括恶性心律失常、心力衰竭、再发心绞痛、AMI、心源性猝死、血运重建)发生的情况。然后将上述患者分为心血管不良事件(adverse cardiovascular events，ACEs)组和无不良心血管事件(none adverse cardiovascular events，NACE)组。

1.6 统计学分析数据采用SPSS 11.5软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差(¯x±s)表示，2组间均数比较采用独立样本t检验，多组间均数比较采用方差分析，计数资料用百分数表示，计数资料比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.13 组间的临床资料比较3组年龄、性别、BMI、血压、血脂、血糖、肌酐、尿酸等基线资料比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 3组间基线资料比较

2.2 3组患者血清GDF-15水平比较AMI组GDF-15水平显著高于UAP组与对照组(P＜0.05或P＜0.01)，差异具有统计学意义，UAP组与对照组比较差异也有统计学意义(P＜0.01)。见表2。

表2 3组血清GDF-15水平比较(±s，ng/L)

表2 3组血清GDF-15水平比较(±s，ng/L)

注:与对照组比较，＊＊P＜0.01;与UAP组比较，△P＜0.05

组别GDF-15对照组(n=40)641.97±143.90 UAP组(n=70)735.06±144.94＊＊AMI组(n=46)815.41±227.54＊＊△

2.3ACEs组和NACE组GDF-15水平的比较随访的116例ACS患者中NACE者78例，38例患者发生心血管事件，其中恶性心律失常8例，心力衰竭6例，再发心绞痛10例，AMI 5例，心源性猝死4例，血运重建5例。2组患者的临床资料和用药情况差异均无统计学意义，见表3。ACEs组患者较NACE组患者在入院时有更高的GDF-15水平［(976.50±143.03)ng/L比(664.82±96.68)ng/L，P＜0.01］。

表3 ACEs组与NACE组临床资料和临床用药比较

3 讨论

GDF-15是转化生长因子-β(TGF-β)超家族成员之一，参与调节器官生长、分化和组织修复等多种生物学作用，发挥抗炎症反应、抗细胞凋亡和抑制细胞生长等生物学作用［2］。近年研究发现，GDF-15在正常的心肌细胞中不表达，但在缺血或压力负荷过重等应激状态下，在心肌细胞中表达增高。Kempf等［3］发现在鼠短暂冠状动脉结扎后，心肌细胞中的GDF-15表达水平显著增加。GUSTO-Ⅳ研究发现未接受再灌注治疗的非ST段抬高型心肌梗死患者中大约2/3的患者GDF-15水平高于年龄匹配的健康人的上限(1200 ng/L)，约1/3患者血清GDF-15水平显著升高［4］。ASSENT研究发现741例ST段抬高型心肌梗死的患者中约72.7%患者血清GDF-15高于年龄匹配的健康人的上限，约42.8%的患者GDF-15水平明显增高［5］。本研究结果显示，AMI组和UAP组血清GDF-15水平显著高于对照组，提示GDF-15可能为ACS心肌损伤的生物标志物。AMI和UAP代表着冠脉不稳定状态，它们均是由不稳定斑块破裂、继发血栓形成，继而导致冠脉不同程度的狭窄，从而引起心肌缺血，但它们心肌缺血的程度不同。本研究结果显示AMI组血清GDF-15水平显著高于UAP组，提示GDF-15可能会作为鉴别ACS类型的标志物。

研究表明GDF-15可作为预测AMI患者发生死亡及心力衰竭的标志物，并且其提供的预后信息价值超过临床因素及脑钠肽前体［6］。本研究显示，116例老年ACS患者在6月的随访中，有38例患者发生心血管事件，ACEs组血清GDF-15水平显著高于NACE组，提示老年ACS患者，血清GDF-15水平越高，其发生心血管事件的危险性也就越大，GDF-15可能作为判断老年ACS近期预后的指标。

［1］Wollert KC，Kempf T，Lagerqvist B，et al.Growth differentiation factor 15 for risk stratification and selection of an invasive treatment strategy in non ST-elevation acute coronary syndrome［J］.Circulation，2007，116(14):1540-1548.

［2］郑凌冰，郭艳红，于海奕，等.血清生长分化因子-15与急性冠脉综合征的相关性分析［J］.北京大学学报:医学版，2011，43(2):250-254.

［3］Kempf T，Eden M，Strelau J，et al.The transforming growth factor-beta super family member growth-differentiation factor-15 protects the heart from ischemic/reperfusion injury［J］.Circ Res，2006，98(3):351-360.

［4］Wollert KC，Kempf T，Peter T，et al.Prognostic value of growth-differentiation factor-15 in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome［J］.Circulation，2007，115(8):962-971.

［5］Kempf T，Bjorklund E，Olofsson S，et al.Growth-differentiation factor-15 improves risk stratification in ST-segment elevation myocardial infarction［J］.Eur Heart J，2007，28(23):2858-2865.

［6］Khan SQ，Ng K，Dhillon O，et al.Growth differentiation factor-15 as a prognostic marker in patients with acute myocardial infarction［J］.EurHeartJ，2009，30(9):1057-1065.