代谢综合征高危人群胰岛功能的特点研究

俞 丹，王宏星，华文进，韩勤芬，曹 敏，薛 俊

代谢综合征各组分如肥胖、高血压、高血脂等已被公认为糖尿病的危险因素，而血糖的升高与胰岛素抵抗和胰岛分泌功能缺陷相关，本研究在调查社区代谢综合征流行情况的基础上进一步分析具有代谢综合征高危因素的人群胰岛分泌功能及胰岛素抵抗情况，为社区糖尿病防治提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 根据2005年国际糖尿病联盟(IDF)关于代谢综合征的国际共识，2012年3月—2013年3月在本市惠山区社区医院体检人群中选出有代谢综合征危险因素的非糖尿病者，同时空腹血糖(FBG)尚在参考范围内(1999年WHO关于糖尿病诊断标准)。共纳入研究对象575例，入选标准为：中心性肥胖， 腰围≥90 cm(男),≥80 cm(女)；三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L或已开始行药物治疗；高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<1.03 mmol/L(男),<1.30 mmol/L(女)或已开始行药物治疗；收缩压≥130 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒张压≥ 85 mm Hg或已开始药物治疗；FBG≥ 5.6 mmol/L但未诊断为糖尿病。

1.2 方法 所有受试者空腹10 h，次晨口服75 g葡萄糖行标准口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，测定空腹及糖负荷后30、120 min时血糖及胰岛素、C肽〔G0(FBG)、G30、G120,I0、I30、I120,C0、C30、C120〕；同时测定糖化血红蛋白(HbA1c)。血糖用OLYMPUS AU5400检测仪葡萄糖氧化酶法测定，HbA1c用BIO-RAD D10检测仪高压液相色谱法测定，胰岛素用ROCHE Modular Analytics E170型自动化学发光分析仪免疫发光法检测。

为了估计糖尿病病情进展过程中胰岛功能衰退及胰岛素敏感性变化，本研究引入了糖尿病风险预测模型，观察随着风险评分的增大胰岛功能衰退及胰岛素抵抗的变化情况。风险预测的方法很多，国外较著名的非创伤性回归方程或评分模型有：(1)芬兰糖尿病风险评分[5]：应用最广，量化评分内容包括年龄、体质指数(BMI)、腰围、体力活动、饮食习惯，是否有高血压、服降压药及血糖升高史。(2)丹麦糖尿病风险评分[6]：最主要的是年龄，其次是BMI，是否有高血压，性别，父母有无糖尿病史及有无体育运动。各项均按照等级给予分值，分值为回归系数β×10。(3)英国剑桥糖尿病风险模型[7]：风险值=1/〔e-(α+β1X1+β2X2+……+βnXn)〕，女性、使用降压药、使用类固醇药物、年龄、BMI、糖尿病家族史以及吸烟这7项均为独立危险因素。(4)美国ARIC(The Atherosclerosis Risk in Communities study)评分模型[8]：P=1/(1+e-x)，X包括年龄、人种、父母是否有糖尿病、FBG、收缩压、身高、腰围、高密度脂蛋白(HDL)及TG与相应回归系数的乘积之和。(5)法国DESIR(Data from the Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome)临床预测模型[9]：评分内容男性包括腰围、是否吸烟、是否有高血压；女性包括腰围、糖尿病家族史、是否有高血压。(6)阿曼糖尿病预测模型[10]：各独立变量包括年龄、腰围、BMI、家族史及是否有高血压，各项量化予以计分。(7)泰国糖尿病风险评分[11]：一般模型包括年龄、性别、BMI、腰围、是否有高血压及糖尿病家族史，各变量均予量化。(8)荷兰的未知糖尿病预测模型[12]：变量包括年龄、性别、使用降压药、不运动、家族史及BMI。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共纳入575例代谢综合征高危受试者，其中男334例、女241例，年龄27～69岁，平均(52.8±11.6)岁,年龄分布见表1。

2.2 不同糖耐量人群胰岛素分泌功能和抵抗特点 根据WHO关于糖尿病的诊断标准，本研究血糖正常者411例(71.5%，血糖正常组)、空腹血糖受损(IFG)/糖耐量受损(IGT)139例(24.2%，IFG/IGT组)、新诊断糖尿病25例(4.3%，新诊断糖尿病组)。比较血糖正常组、IFG/IGT组与新诊断糖尿病组的胰岛分泌功能及胰岛素敏感性的变化，结果显示，与血糖正常组比较，IFG/IGT组C30、AUCINS、AUCC、IGI、ISIc降低，G120、I120、C120增高(P<0.05)，新诊断糖尿病组I30、AUCC、ISIc降低，I120、C0、C120、IGI升高(P<0.05)；3组间HBCI、HOMA-IR、IAI两两比较差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表1 575例代谢综合征高危受试者的年龄分布

2.3 胰岛β细胞分泌功能及胰岛素抵抗的相关因素 以HBCI、IGI、HOMA-IR、ISIc分别表示不同糖代谢状态人群中基础和负荷后早期胰岛素分泌功能、空腹胰岛素抵抗和胰岛素复合敏感性。HBCI的Spearman相关分析显示：HBCI与G0、G30呈负相关，而与FINS、I30、I120呈正相关(P<0.05，见表3)。IGI的Spearman相关分析显示：IGI与年龄、G0、G30、G120、SP呈负相关，与I30、I120、BMI、腰围呈正相关(P<0.05，见表4)。HOMA-IR的Spearman相关分析显示：HOMA-IR与G0、G30、G120、FINS、I30、I120、BMI、腰围、TG均呈正相关(P<0.05，见表5)。ISIc的Spearman相关分析显示：ISIc与G0、G30、G120、FINS、I30、I120、BMI、腰围、TG、TC及LDL均呈负相关(P<0.05，见表6)。

各危险预测模型评分与胰岛素指标的相关性分析显示：HBCI与美国ARIC评分模型评分呈负相关(P<0.05)；IGI与丹麦糖尿病风险评分、英国剑桥糖尿病风险模型评分、美国ARIC评分模型评分及阿曼糖尿病预测模型评分呈负相关(P<0.05)；HOMA-IR和ISIc与各项模型评分间均有相关关系(P<0.05)。HbA1c与HBCI、IGI、HOMA-IR及ISIc间均有相关关系(P<0.05，见表7)。

表2 3组患者血糖、胰岛素相关指数比较

注：与血糖正常组比较，*P<0.05；与IFG/IGT组比较，△P<0.05；I0、I30、I120、C0、C30、C120、HBCI、HOMA-IR、IAI均为取自然对数转换后的值，AUCINS、AUCC为取平方根倒数转换后的值，ISIc为取平方根转换后的值；FBG=空腹血糖，G30=糖负荷后30 min血糖，G120=糖负荷后120 min血糖，I0=空腹胰岛素，I30=糖负荷后30 min胰岛素，I120=糖负荷后120 min胰岛素，C0=空腹C肽，C30=糖负荷后30 min C肽，C120=糖负荷后120 min C肽，AUCG=血糖曲线下面积，AUCINS=胰岛素曲线下面积，AUCC=C肽曲线下面积，HBCI=β胰岛细胞功能指数，IGI=胰岛素生成指数，HOMA-IR=胰岛素抵抗指数，IAI=胰岛素敏感性指数，ISIc=胰岛素敏感性复合指数；各血糖指标的单位为mmol/L，各胰岛素指标的单位为μU/ml

表3 HBCI与其他观察指标间Spearman相关分析

表4 IGI与其他观察指标间Spearman相关分析

表5 HOMA-IR与其他观察指标间Spearman相关分析

表6 ISIc与其他观察指标间Spearman相关分析

表7 代谢综合征高危受试者胰岛素指标与各项模型评分及HbA1c的相关性分析(r值)

注：*P<0.05

3 讨论

现代流行病学研究表明，在糖尿病发展过程中胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌功能缺陷是两个不可或缺的病理生理机制，两者在糖尿病发病前就已经存在。胰岛β细胞分泌功能缺陷是糖调节受损(IGR)和糖尿病发展的必要条件[13]，但并不是所有的IGR均会发展成糖尿病[14]。有研究认为我国大部分成人糖尿病发病呈2个阶段，第1阶段是由糖耐量正常(NGT)发展为IGT，在此阶段胰岛素抵抗起主要作用；第2阶段是从IGT发展为糖尿病，在此阶段胰岛素抵抗和β细胞胰岛素分泌功能受损均发挥重要作用[15]。对早期代谢紊乱的代谢综合征高危人群进行胰岛β细胞分泌功能及胰岛素抵抗的筛查已成为热点，为临床上早期预防和干预带来了新的契机。本研究选取的是无锡社区体检人群中早期代谢紊乱的高危人群，对这一阶段人群的研究有利于制定糖尿病筛查和防治策略。

本研究OGTT检出血糖正常、IFG/IGT及糖尿病者411、139、25例，分别占71.5%、24.2%及4.3%。有30例(5.2%)达到了IFG的诊断标准，139例(24.2%)达到了IGR即临床上的“糖尿病前期”的标准。IFG可能是血糖的波动性导致的。

胰岛素抵抗和胰岛功能衰退作为2型糖尿病发病机制的两个主要因素，自从提出以来就一直受到高度关注。目前反映胰岛素敏感性的指标较多，有的指标与金标准高胰岛素正糖钳夹实验的相关性较高，但是评估胰岛功能相对简单、准确并适用于大规模流行病学调查和临床实用的指标非常少。目前临床上常应用FINS或联合FBG来评价胰岛素抵抗，应用口服葡萄糖刺激胰岛素释放试验评价β细胞分泌功能。由于C肽与胰岛素呈1∶1分子浓度从胰岛β细胞分泌，被认为是内源性胰岛素的标志，有研究认为C肽评价胰岛素抵抗程度不如胰岛素准确，但C肽能反映糖调节受损者胰岛β细胞的分泌功能[16]。目前临床上常用的评价胰岛β细胞分泌功能的指标主要有Matthews等[1]提出的HBCI、胰岛素(或C肽)增加值与血糖增加值之比系列[2](常用的有△I30/G30、AUCINS或AUCC-P等)；反映胰岛素敏感性的指标主要有Matthews等[1]提出的HOMA-IR、Li等[3]提出的IAI及Matsuda等[4]提出的ISIc。这些常用指数相结合，能更好地评价胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗情况。

IFG/IGT组糖代谢紊乱已经在糖尿病前期就已存在。本研究结果显示，各时点胰岛素及C肽仅I120、C30及C120与正常组相比有差异，且C30低于正常组，I120、C120均高于正常组；AUCINS和AUCC、HBCI、IGI均低于正常组；胰岛素敏感性指标HOMA-IR、IAI、ISIc与正常组比较均有统计学差异。这些结果提示在糖尿病发生之前就已经存在明显的胰岛素抵抗，同时基础胰岛β细胞分泌功能减退，导致FBG较正常组升高；糖负荷后早期胰岛素分泌功能亦减退，胰岛素分泌高峰延迟，导致糖负荷后血糖(PBG)较正常组升高。

本研究新诊断糖尿病组糖代谢紊乱进一步加重，部分时点胰岛素、C肽与正常组间有明显差异，C0较正常组升高，I30、I120、C120均明显降低，但与IFG/IGT组间无明显差异。IGI较正常组增高，但与IFG/IGT组间无明显差异，这与之前的临床报道相悖[17-19]，原因可能是由于样本量偏小且数据测定变化较大，也可能是因新诊断糖尿病患者尚存在胰岛素代偿，需进一步观察探讨。新诊断糖尿病组HBCI、IAI、ISIc较其他两组下降，HOMA-IR增高，推测在新诊断糖尿病组存在严重胰岛素抵抗，同时基础胰岛β细胞分泌功能明显受损，胰岛素分泌高峰延迟更明显，导致FBG及PBG进一步升高。

HBCI、IGI、HOMA-IR、ISIc分别表示基础和糖负荷后早期胰岛分泌功能及空腹胰岛素抵抗和复合胰岛素敏感性。糖尿病风险预测模型主要是以非创伤性检查指标和既往病史、用药史来评估糖尿病患病风险，可以作为预测糖尿病进程的参考指标。这些模型所用的指标一般包括血压、腰围、臀围、身高、体质量，代谢性疾病家族史及激素等药物服用情况等[5-12]。本研究根据8个较著名的糖尿病风险预测模型分别获得了个体危险评分，相关分析结果显示HOMA-IR、ISIc与8个风险预测模型评分均相关，IGI与5个风险预测模型评分相关，HBCI与1个风险预测模型评分相关，提示早期代谢异常人群胰岛素抵抗在糖尿病进程中普遍存在，而胰岛分泌功能的缺陷尚不突出。本研究发现BMI及腰围与胰岛功能的衰退及胰岛素抵抗密切相关，这与临床上肥胖者普遍存在胰岛素抵抗结论一致。

总而言之，早期代谢异常的人群虽然FBG尚未发生紊乱，但是糖负荷后血糖异常率较高，不能忽视；同时在NGT向IGT直至糖尿病发展过程中，胰岛素抵抗愈加严重，胰岛分泌功能逐渐衰退在糖尿病之前就已经存在；BMI与胰岛素抵抗密切相关，超重/肥胖的高危人群在糖尿病进程中可能以胰岛素抵抗为主，伴有胰岛功能衰退，BMI正常人群则是以胰岛功能衰退为主，或伴有胰岛素抵抗。对于胰岛素抵抗及胰岛功能衰退哪个是糖尿病发生的始动因素存在争议。许多学者认为胰岛素抵抗发生最早，胰岛素抵抗使胰岛素代偿性分泌增加以保持正常糖耐量，长期的代偿使β细胞不堪重负，胰岛素分泌逐渐减少，糖代谢发生紊乱，加上糖脂毒性的互相影响最终发展成为糖尿病。李光伟等[20]的研究认为我国2型糖尿病发病存在2种模式，大部分人群胰岛素抵抗为始动危险因素，但另有约1/3的糖尿病患者在其IGT阶段并没有明显的胰岛素抵抗，胰岛素分泌功能缺陷可能是其始动因素。本研究采取的是横断面研究，对胰岛功能及胰岛素抵抗的持续变化有待进一步探讨。

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