糖化血红蛋白诊断糖尿病及糖调节受损截点的研究

张艳丽，孟令荣，马静静，郭淑芹，李志红，张红杰，张云良

自2009年美国糖尿病学会(American Diabetes Association，ADA)第69届年会将糖化血红蛋白(HbA1c)作为糖尿病(DM)诊断的新指标[1]，我国相关学者围绕是否也将该指标纳入DM诊断标准相继展开了讨论，但至今未达成共识。HbA1c水平受血红蛋白(Hb)水平的影响较大[2]，不同海拔高度人群Hb水平的差异将影响HbA1c的测定值。本研究选取冀中平原5个中心城市45岁以上中老年人群进行横断面研究，分别行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)并检测HbA1c水平，用于筛查DM、糖调节受损(IGR)患者，并探讨在平原地区HbA1c诊断DM的理想截点。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2011年6月—2012年10月，选取冀中平原地区海拔高度<100 m的5个平原城市(即保定、廊坊、沧州、衡水、石家庄)，每个城市均采用随机整群抽样方法确定2个社区，对社区内居住时间>5年的人群进行横断面流行病学调查。入选标准:年龄≥45岁，无急性感染、手术、创伤等应急状况；既往未进行过OGTT，未诊断过DM或糖耐量异常；未进行过生活方式干预及降糖药物治疗。排除标准:既往已诊断为DM患者；严重精神和/或神经疾病患者；慢性肾脏疾病患者；正在使用糖皮质激素治疗患者；贫血和血液病患者；患有影响血糖的各种疾病(如恶性肿瘤、甲状腺疾病等)者；资料不全者。

1.2 调查内容及检查指标 所有受试者隔夜禁食10～12 h，于清晨空腹到达调查现场，采用统一的流行病学调查表，由经过专门培训的调查员对其进行询问填表，测量血压、身高、体质量、腰围、臀围，采空腹静脉血检测空腹血糖(FPG)、Hb、HbA1c；同时使用日本产泰尔茂血糖仪测定空腹指尖毛细血管血糖，筛检出指尖血糖≥5.1 mmol/L者行OGTT试验，口服300 ml葡萄糖溶液(含无水葡萄糖粉75 g)，检测OGTT后2 h静脉血糖〔餐后2 h血糖(2 hPG)〕。采用EDTA抗凝真空管抽取4 ml全血分成两管。其中一管依据通用方法[3]于4～8 ℃冷藏，应用美国BIO-RAD公司D-10糖化血红蛋白分析仪检测HbA1c。另一管静脉血标本即时离心，取血清2 ml于4～8 ℃冷藏，应用Hitch大型生化仪(葡萄糖氧化酶法)测定血糖。以上均施行中心化检测，所有标本以专用4～8 ℃冷藏箱保存，并在4～6 h内送到检测中心。

1.3 诊断标准 根据1999年世界卫生组织(WHO)诊断标准[4]：(1)糖耐量受损(IGT):FPG<6.1 mmol/L,且7.8 mmol/L≤2 hPG<11.1 mmol/L。(2)空腹血糖受损(IFG )：6.1 mmol/L≤FPG<7.0 mmol/L,且2 hPG<7.8 mmol/L。(3)DM：FPG≥7.0 mmol/L或2 hPG≥11.1 mmol/L。(4)同时具备IFG和IGT时为IGR。

1.4 质量控制 按照《现场调查工作手册》的要求，在调查前对全部调查者进行培训，考核合格方能进入现场实施调查，在正式开展调查前先进行预调查。口服葡萄糖粉的配置由医院制剂室专人负责。

2 结果

2.1 一般情况 本次共调查3 168例居民，资料完整者3 109例，其中男1 487例(47.8%)，女1 622例(52.2%)。本次调查血糖正常者1 746例(NGT组，56.16%)；单纯IGT 367例(IGF组)，患病率为11.8%；单纯IFG 197例(IFG组)，患病率为6.3%； IGT+IFG为146例(IGR组)，患病率为4.7%；DM 653例(DM组)，患病率为21.0%。4组受试者Hb水平间差异无统计学意义(P>0.05)。HbA1c、FPG、2 hPG比较：IGT组、IGR组、DM组高于NGT组，IGR组、DM组高于IGT组，IGR组、DM组高于IFG组，DM组高于IGR组(P<0.05)；IFG组FPG高于NGT组(P<0.05，见表1)。

Table1 Comparison of HbA1c,FPG and 2 hPG in different status of glucose metabolism groups

组别例数HbA1c(%)Hb(g/L)FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)NGT组17465.40±0.60 135.42±11.365.14±0.47 5.98±1.00 IGT组3676.10±0.47* 135.89±14.775.40±0.43* 8.97±0.94* IFG组1975.87±0.52△ 135.22±12.346.38±0.22*△ 6.00±1.35△ IGR组1466.21±0.42*△▲ 136.09±16.116.48±0.24*▲ 9.20±0.90*▲ DM组6537.79±2.14*△▲★137.05±13.768.50±2.53*△▲★14.05±4.91*△▲★F值194.332.04403.26402.27P值<0.001>0.05<0.001<0.001

注：与NGT组比较，*P<0.05；与IGT组比较，△P<0.05；与IFG组比较，▲P<0.05；与IGR组比较，★P<0.05；HbA1c=糖化血红蛋白，Hb=血红蛋白，FPG=空腹血糖，2 hPG=餐后2 h血糖

2.2 不同HbA1c值对DM、IGT 、IFG的诊断价值 3 109例受试者的HbA1c为4.10%～16.90 %，平均(6.38±1.96)%。不同HbA1c值诊断DM、IFG、IGT的敏感度和特异度见表2。

2.3 HbA1c和FPG对DM的诊断价值 以2009年WHO诊断标准为金标准，HbA1c诊断DM的截点为6.35%，敏感度和特异度分别为93.5%和87.2%，ROC曲线下面积为0.968〔95%CI(0.956,0.979)〕，标准误为0.006，P<0.001。FPG诊断DM的曲线下面积为0.951，P<0.001；2 hPG诊断DM的曲线下面积为0.950，P<0.001(见图1)。

表2 不同HbA1c值诊断DM、IFG、IGT的敏感度和特异度(%)

Table2 Sensitivity and specificity in different levels of HbA1con diagnosis of DM,IFG,and IGT

HbA1c(%)DM敏感度 特异度IGT敏感度 特异度IFG敏感度 特异度≥6.1596.077.557.953.058.252.2≥6.2594.281.650.456.145.655.1≥6.3593.587.236.158.036.758.5≥6.4591.790.329.359.832.961.0≥6.5589.992.422.660.824.162.2≥6.6587.093.818.062.221.564.1≥6.7583.895.015.063.917.765.8≥6.8581.296.311.365.312.767.2≥6.9576.597.96.867.57.669.6≥7.0573.698.16.068.76.370.7≥7.1569.398.03.870.72.572.5

注：DM=糖尿病，IGT=糖耐量受损，IFG=空腹血糖受损

图1 HbA1c、FPG及2 hPG诊断DM的ROC曲线

2.4 HbA1c和FPG对IFG的诊断价值 HbA1c诊断IFG的截点为5.75%，ROC曲线下面积为0.521〔95%CI(0.476,0.566)〕，标准误为0.023，P=0.532；敏感度和特异度分别为79.5%和31.3%。FPG诊断IFG的曲线下面积为0.672〔95%CI(0.638,0.706)〕，标准误为0.017，P<0.001。2 hPG诊断IFG的曲线下面积为0.462〔95%CI(0.409,0.515)〕，标准误为0.207，P=0.269(见图2)。

2.5 HbA1c和FPG对IGT的诊断价值 HbA1c诊断IGT的截点为5.75%，ROC曲线下面积为0.523〔95%CI(0.484,0.562)〕，标准误为0.020，P=0.399;敏感度和特异度分别为85.4%和34.4%。FPG诊断IGT的ROC曲线下面积为0.451〔95%CI(0.409，0.493)〕，标准误为0.021，P=0.072；2 hPG诊断IGT的ROC曲线下面积为0.635〔95%CI(0.599,0.671)〕，标准误为0.018，P<0.001(见图3)。

图2 HbA1c、FPG及2 hPG诊断IFG的ROC曲线

Figure2 ROC curve of HbA1c,FPG and 2 hPG for diagnosis of IFG

图3 HbA1c、FPG及2 hPG对IGT诊断截点分析的ROC曲线

Figure3 ROC curve of HbA1c,FPG and 2 hPG for diagnosis of IGT

3 讨论

长期以来，血糖被视为诊断DM的重要标准。目前普遍以FPG≥7.0 mmol/L及OGTT后2 hPG≥11.1 mmol/L作为DM的诊断截点。Petersen等[5]研究发现，同一个体的FPG随不同检测时间发生的变异率为12%～15%，而HbA1c的变异率仅为1.9%。因此，某一时间点的血糖值无法完全客观地反映慢性高血糖状态，故依据时间点血糖值诊断DM会导致假阴性率和假阳性率的增高。而HbA1c不需空腹检测，也不受上述因素的影响，可作为客观反映一段时间内血糖水平的良好指标。

随着美国ADA学会将HbA1c≥6.5%纳入DM诊断标准后，近年来国内学者也开展了相应研究，探讨在中国人群中应用HbA1c筛查及诊断DM、DM前期的可能性。唐松涛等[6]纳入11篇文献进行Meta分析，评价HbA1c在中国成人DM诊断中的价值，结果显示HbA1c≥6.5%在中国成人DM中的诊断特异度非常高，但敏感度相对较低，存在一定的漏诊率，需结合血糖检测以降低漏诊率。对上海地区DM初筛人群的调查结果表明，HbA1c≥6.1%有良好的诊断能力，但与FPG对DM的诊断价值无明显差异，二者联合应用可有效提高对DM的诊断水平[7]。Bao等[8]发现在筛查人群中以HbA1c为指标诊断DM的截点为6.3%(敏感度62.8%，特异度96.1%)。以上研究结果的差异可能与受试者及检测方法的不同有关，但结果均表明，在中国人群中，诊断DM的HbA1c截点值低于国际标准推荐的6.5%。除此之外，采用HbA1c作为诊断DM的标准还须考虑海拔高度造成的影响。HbA1c是Hb与葡萄糖间非酶促蛋白糖基化反应的产物，平原地区与高原地区居民由于海拔高度的不同其Hb水平差异较大，可造成HbA1c检测值的差异[9]。本研究针对平原地区城镇常住居民进行横断面调查，结果显示，以HbA1c≥6.35%诊断DM的敏感度和特异度分别为93.5%和87.2%；以HbA1c≥6.15%诊断DM的敏感度和特异度分别为96.0%和77.5%，特异度较低；以HbA1c≥6.45%诊断DM的敏感度和特异度分别为91.7%和90.3%，敏感度较低。因此，以HbA1c≥6.35%作为诊断DM的标准，无论是敏感度还是特异度均最佳。经绘制HbA1c、FPG及2 hPG诊断DM的ROC曲线，以HbA1c≥6.35%作为诊断DM的标准，由于单纯采用FPG或2 hPG诊断DM，与李青等[10]对上海居民的研究结果一致。日本学者同样赞同以HbA1c≥6.5%作为DM的诊断标准，但不认为HbA1c在筛查轻度糖耐量异常方面同样有效[11]。本研究也发现，HbA1c诊断IFG的截点为5.75%，敏感度和特异度分别为79.5%和31.3%；HbA1c诊断IGT的截点为5.75%，敏感度和特异度分别为85.4%和34.4%。两者的特异度均较低，说明虽然HbA1c在诊断DM方面优于FPG，但并不适合作为IFG及IGT的诊断指标，也印证了日本学者的报道，并与周翔海等[12]对北京居民的研究结果一致。以HbA1c≥5.75%作为标准，无论在判断IFG还是IGT时均具备较高的敏感度，建议采用此标准筛查DM时，还需行OGTT试验，以避免漏诊。

综合近年的文献报道[12-13]，关于以HbA1c诊断DM的研究均集中在海拔较低的地区，上述结论只能适用于平原地区居民，有关高原地区的相关研究很少。李宗霞等[9]比较了青海地区和上海地区体检人群的HbA1c水平，结果显示高海拔地区人群HbA1c水平较高。姚勇利等[14]研究结果显示，高原地区红细胞增多人群的HbA1c水平随Hb水平增高而上升。目前尚缺乏我国高原地区有关HbA1c诊断DM的数据，希望有条件的研究者增加这方面的观察，完善我国高原地区的相关资料，为我国明确在不同海拔高度HbA1c诊断DM的截点提供更多依据。

同行评议：

本研究选取冀中平原地区人群为研究对象，不同于高原人群；以口服葡萄糖耐量试验(OGTT)为金标准，探讨了糖化血红蛋白(HbA1c)对糖代谢异常的诊断切点，对临床具有一定的指导意义。

1 American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes—2009[J].Diabetes Care,2009,32 Suppl 1:S13-S61.

2 杨燕，邢文晓，李贵连，等.浅议糖化血红蛋白测定影响因素[J].国际检验医学杂志，2012,33(5):629-630.

3 潘玥,何泳,史亚明.全血标本的贮存条件对糖化血红蛋白测定结果的影响[J].中国全科医学,2010,13(8):2988-2989.

4 WHO.Definition,diagnosis and classification of diabetes mellitus andits complications.Report of a WHO consultation.Part 1:diagnosis and classification of diabetes mellitus[R].Geneva:World Health Organization,1999.

5 Petersen PH，Jorgensen IG，Brandslund I,et a1.Consequences of bias and imprecision in measurements of glucose and HbA1cfor the diagnosis and prognosis of diabetes mellitus[J].Scand J Clin Lab Invest Suppl,2005,240:51-60.

6 唐松涛,章秋,王长江，等.糖化血红蛋白对中国糖尿病诊断价值的Meta分析[C].中华医学会糖尿病学分会教育管理研讨会暨2012国际糖尿病教育管理论坛论文集，2012:188-188.

7 王连升，庄兴.糖化血红蛋白对糖尿病的诊断价值[J].临床检验杂志，2011，29(3)：193-194.

8 Bao Y，Ma X，Li H，et al.Glycated haemoglobin A1c for diagnosing diabetes in Chinese population:cross sectional epidemiological survey[J].BMJ，2010,340:C2249.

9 李宗霞.不同海拔地区人群糖化血红蛋白值的比较分析[J].现代预防医学，2012,39(6):1519-1520.

10 李青，包玉倩，潘洁敏，等.糖化血红蛋白水平的不同切点在糖尿病诊断中的应用[J].上海医学，2011,34(5):341-344.

11 Tominaga M.Diabetes mellitus and HbA1c[J].Rinsho Byori,2003，51(6):586-591.

12 周翔海，纪立农.空腹血糖和糖化血红蛋白用于筛查糖尿病的研究[J].中华糖尿病杂志，2005，13(3)：203-205.

13 张震，李军，李思源，等.糖化血红蛋白在筛查和诊断糖尿病中的价值研究[J].中国全科医学，2013，16(5)：1590-1592.

14 姚勇利，白秀玲.高原地区红细胞增多人群血红蛋白与HbA1c关系的初步研究[J].高原医学杂志，2006，16(2)：31-32.