血必净注射液对脓毒症患者尿白蛋白肌酐比值的影响*

江皓波，马明远，劳美铃

(佛山市中医院重症医学科, 广东 佛山 528000)

脓毒症是重症医学科的常见病，是创伤、烧伤、休克、重大手术等临床急危重症患者的严重并发症，有较高的死亡率。脓毒症患者体内发生剧烈的炎症反应，导致血管内皮细胞受损、通透性升高。肾脏是最容易受累的器官之一，早期即可出现微量白蛋白尿。尿白蛋白肌酐比值(Urine Albumin Creatinine Ratio, UACR)可替代传统的24 h尿白蛋白检测，用来监测尿白蛋白的排泄。血必净是国产的活血化瘀中成药，具有改善微循环、拮抗炎症反应、保护血管内皮细胞的功效。结合其药理作用及脓毒症肾脏损害的病理生理，本研究运用血必净注射液治疗脓毒症病人，并观察其对UACR的影响，评价其对脓毒症患者肾脏的保护作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2011年11月至2013年5月收治入佛山市中医院重症医学科并诊断为脓毒症的病人。

1.1.1 诊断标准 采用2001年由美国重症医学学会和美国胸科医师学会主办的华盛顿国际共识会议上确定的《脓毒症诊断新标准》[1]。1)感染指标：确诊或存在高度疑似的感染，具备下列临床特征：① 深部体温>38.3℃或<36.0℃;② 心率>90次/min或>不同年龄正常心率的2个标准差;③ 气促、呼吸频率>30次/min。2)炎症指标：①白细胞计数>12×109/L或<4×109/L，或未成熟白细胞>10%，淋巴细胞计数减少；② C反应蛋白>正常2个标准差；③ 降钙素原>正常2个标准差；④ 血浆内毒素>正常2个标准差；⑤ 血糖>7.7 mmol/L或110 mg/dl(无糖尿病史)。3)器官功能障碍指标：①收缩压<90 mmHg，平均动脉压<70 mmHg，或成人收缩压下降值>40 mmHg；心排指数<3.5 L/min/m2，或皮肤苍白试验阳性；②氧合指数<300，或血乳酸>3 mmol/L；③尿量<0.5 ml/kg/h持续2 h以上，明显水肿或液体正平衡>20 ml/kg超过24 h；④血肌酐每日增加≥0.5 mg/dl；⑤总胆红素>4 mg/L，或70 μmol/L；⑥血小板<100×109/L，或凝血异常；⑦腹胀持续时间>24 h；⑧格拉斯哥昏迷评分<14分。

脓毒症：符合1)中2项以上和2)中1项以上指标;严重脓毒症：在以上的基础上出现3)中任何1项或以上指标;多器官功能障碍综合征(Multiple Organ Dysfunction Syndrome, MODS)：出现3)中任何2项或以上指标。

1.1.2 纳入标准 符合诊断1)中2项以上和2)中1项以上指标患者。

1.1.3 排除标准 患者收治时已存在泌尿系统疾病或异常；患者合并糖尿病、高血压病、冠心病等；月经或怀孕的女性病人；恶性肿瘤患者；HIV感染者；自身免疫性疾病患者；对血必净注射液过敏者；收治时患者已发展为严重脓毒症或MODS，即患者收治时已出现诊断标准3)项中的任何1项或以上指标；患者5 d内死亡或转出ICU。

1.2 分组及处理

按照病人住院号随机分为2组，住院号奇数者归入对照组，偶数者归入血必净治疗组，2组病人收治后记录年龄、性别、诊断、既往病史。收治后监测并记录体温、心率、血压、呼吸频率等生命体征，检查血常规、尿常规、降钙素原、C反应蛋白及肝肾功能等生化指标进行病原学检查，收集感染证据。收治6 h内及第6天收集患者随机尿液，样本即送至生化室进行检测尿微量白蛋白及尿肌酐、计算UACR，以UACR>2.5 mg/mmol为阳性。收治时及第6天进行急性生理与慢性健康II评分(Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II, APACHE II)，统计每组病人MODS发生率和死亡率。

1.2.1 对照组 收治后按照《拯救脓毒症运动治疗指南》[2]处理：充分液体复苏；清除感染源并根据病原检查结果使用有效抗生素；积极处理原发病；控制血糖；维持电解质和酸碱平衡；营养支持；必要时机械通气。

1.2.2 血必净组 在对照组处理的基础上加用血必净注射液(天津红日药业生产,国药准字Z20040033)60 ml静脉滴注，每12 h 1次共5 d。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 基本情况

表1显示，共收集到122例合符研究标准的病人资料，纳入研究时APACHE II平均分14.8分。共19例发生MODS，5例死亡，其中男77例，女45例，平均年龄43岁。其中肺部感染45例，胰腺炎8例，腹膜炎7例，创伤骨折62例。收入对照组67例，UACR阳性率79.1%；血必净组55例，UACR阳性率83.5%。2组病人的平均年龄、收治时APACHE II评分及UACR阳性率方面比较差异无统计学意义，具有可比性。

表1 病人基本情况

注：*P>0.05，**P>0.05，***P>0.05

2.2 2组病人治疗前后UACR比较

表2显示，治疗前2组病人的UACR比较差异无统计学意义，治疗5 d后2组病人的UACR较5 d前均有不同程度的升高，但血必净组升高比较差异无统计学意义。治疗5 d后血必净组的UACR显著低于对照组。

表2 UACR比较(mg/mmol)

2.3 相关疗效指标比较

表3显示，2组病人治疗后第6天APACHE II评分、MODS发生率、死亡率进行比较，治疗后血必净组APACHE II评分显著小于对照组。治疗期间血必净组7例发生MODS，显著小于对照组(12例)。血必净组死亡2例，为治疗过程中出现重症肺炎；对照组死亡3例，1例发展为重症肺炎，2例合并重型颅脑损伤，2组死亡率比较差异无统计学意义。

表3 相关疗效指标比较

注：*P>0.05，**P<0.05，***P>0.05

3 讨论

脓毒症是感染所致的全身炎症反应综合征，是重症医学科的常见病，也是危重患者重要的死亡原因。在脓毒症的发生发展过程中，机体出现全身性的炎症反应，细菌的内毒素以及炎症介质进入血液，到达多个脏器并造成损伤，严重时发生多器官功能衰竭而死亡。

肾脏是脓毒症患者常受累的器官之一。各种炎症因子、细菌内毒素使肾小球毛细血管受损，导致内皮屏障的完整性丧失或内皮功能障碍，通透性升高。白蛋白及其他血浆蛋白大量滤出，超过肾小管的重吸收能力而形成蛋白尿。危重患者在肾损害初期就可以出现尿白蛋白的升高，因此检测尿白蛋白可早期直接了解肾脏功能。尿微量白蛋白定量检测技术可以检测到尿蛋白检测下限以下的白蛋白，比尿蛋白检测更为敏感，可预测血管损伤，是脓毒症脏器损伤的一个新型标志物[3]。在本研究入选的脓毒症病人中，发现约80%的病人在收治时就已经出现尿微量白蛋白阳性。

尿微量白蛋白定量检测技术最早应用于糖尿病及心血管疾病领域，在糖尿病肾病、高血压病、冠状动脉粥样硬化性疾病的病人均可观察到尿白蛋白的升高，而本研究所收集的病例均排除上述疾病，避免混杂因素对研究的影响。新近文献报道，危重病人发病48 h内尿白蛋白持续增高，提示患者发生急性呼吸衰竭、血管活性药物的使用、严重脓毒症、多器官功能衰竭和死亡的风险升高[4]。24 h尿白蛋白与APACHE II评分一样能预测患者疾病的严重性和死亡率，尿白蛋白检测正常可帮助预测患者存活[3]。尿白蛋白定量测定的“金标准”是收集病人24 h的尿液测定白蛋白。但实际操作中病人的依从性较差。且由于标本收集的周期长，多种因素均可影响尿液的收集，总尿量的误差可达15%～30%[5]。国外多项研究均表明，随机尿蛋白与尿肌酐比值可避免上述缺点，用以监测尿蛋白的排泄情况[6]。目前美国国家肾脏基金会的肾脏病预后质量倡议中指出，使用UACR替代传统的24 h尿白蛋白的检测[5]，反映尿白蛋白的排泄情况。在本研究中观察到治疗5 d后，对照组的UACR显著高于血必净组，其APACHE II分值、MODS的发生率也显著较高，提示UACR可预测患者疾病的严重性，与文献的报道相似[3]。

临床医师日益重视中医药在脓毒症治疗中的应用。脓毒症在中医学中尚无相应的病名，目前尚未有达成共识的辨证体系可供套用。因其以炎症为主要特点，被大多数学者归入“外感热病”或“温热病”范畴。认为邪热炽盛，深入营血，与血互结、迫血妄行；或外伤致气血虚损，不能充盈脉道，血行缓慢而夹瘀。瘀热阻络及血虚夹瘀，均可致气血失调、血流瘀滞、瘀毒互阻脉道，最终脉络失和。

中成药血必净主要成分是赤芍、川芎、丹参、红花、当归等药材，具有活血化瘀、行气止痛、清热解毒、菌毒并治等功效，能起到改善微循环、拮抗炎症反应的作用。国内研究发现，血必净能显著拮抗内毒素及内源性炎症介质，加强和恢复机体的免疫功能，使炎症反应过程中组织器官的损害降低[7]。基础与临床的研究观察到，血必净对血管内皮细胞具有保护作用[8]。目前国内有较多关于血必净治疗脓毒症的研究，但有关血必净对肾脏的保护作用，尤其对尿白蛋白的影响国内外均未有报道。本研究正是结合脓毒症的中医辨证、血必净注射液的中医施治理论和药理作用、脓毒症患者肾脏损害的病理生理过程而设计。

结果显示，对照组常规治疗5 d后UACR仍有明显升高，提示脓毒症的发生发展过程中仍存在肾脏的损害；而血必净组加用血必净治疗后UACR虽仍有升高，但差异无统计学意义，且明显低于对照组，提示该组脓毒症患者的尿白蛋白排泄无明显增加，提示肾损害并未出现明显加重。考虑是中成药血必净拮抗细菌的内毒素，并调节过度的炎症反应，减轻内毒素与炎症介质对肾脏的损害，保护肾小球毛细血管的内皮细胞，避免内皮通透性的进一步增加，表现为尿白蛋白的排泄未进一步加重。血必净组治疗后APACHE II评分及MODS发生率均显著低于对照组，也显示出血必净注射液对患者器官功能有一定的保护作用。血必净组的死亡率低于对照组，但差异无统计学意义，可能与病例数相对较少有关。纳入本研究的病例未包括收治时已出现脓毒症合并器官功能不全的重症病人，APACHE II评分也相对较低(平均分值小于15分)，提示病情相对较轻，或处于疾病发展的初期。血必净是能否降低脓毒症病人的总体MODS发生率及死亡率，需进一步扩大入选范围进行研究。

本研究的结果提示，血必净注射液对脓毒症患者的肾脏具有一定的保护作用，在脓毒症早期应用可能减轻肾脏损害。

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