中药与免疫调节剂辅助治疗复治肺结核的疗效及经济学评价

王怀冲，徐颖颖，张相彩，王翠莲，曹佳薇，何俏军

肺结核是由结核分枝杆菌感染肺部引起的慢性传染病。我国是肺结核疫情居高不下的高负担国家，其中复治肺结核是肺结核控制的主要内容之一。近年来研究表明，中药和免疫调节剂辅助化疗具有提高抗菌效果、增强机体免疫功能、改善临床症状、缩短疗程、减少复发等作用[1]。国外采用包括二线药物在内的多药联合化疗，并给予免疫调节剂辅助治疗，调节增强机体免疫功能，取得了较好的效果[2]。国内更注重中医药特色，采用化疗联合中药制剂辅助治疗，对复治肺结核有良好的疗效[3-4]。但关于中药与免疫调节剂的对比研究，特别是药物经济学研究报道较少。本研究采用康复新液和母牛分枝杆菌菌苗辅助治疗复治肺结核，观察其临床疗效，进行成本-效果分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年1月—2012年12月浙江省中西医结合医院住院及门诊复治肺结核痰菌阳性患者307例为研究对象，其中男205例，女102例；年龄18～65岁。均为非孕妇或哺乳者，无严重心、肝、肾疾患，无精神病、癫痫、糖尿病病史，无明显免疫功能低下者。采用随机数字表法将患者分为3组，对照组99例、中药组105例、免疫组103例。3组性别、年龄、结核病程比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

1.2 治疗方案 3组治疗方案均为强化期3个月，巩固期5个月。对照组：3HL2ZV/5HL2V(H：异烟肼，L2：利福喷汀，Z：吡嗪酰胺，V：左氧氟沙星)；中药组：3HL2ZV/5HL2V+康复新液；免疫组：3HL2ZV/5HL2V+母牛分枝杆菌菌苗。用药方法及剂量：H片0.3 g/次，1次/d，口服；L2胶囊0.45 g/次(体质量<55 kg)或0.6 g/次(体质量≥55 kg)，2次/周，口服；Z片0.5 g/次，3次/d，口服；V片0.5 g/次，1次/d，口服；康复新液10 ml/次，3次/d，口服；母牛分枝杆菌菌苗22.5 μg/次，1次/2周，肌肉注射。

1.3 观察项目 (1)治疗前及治疗后3、5、8个月行胸部X线检查，每月行痰涂片抗酸杆菌检查和结核分枝杆菌培养；(2)每月复查血、尿常规，肝、肾功能；(3)详细记录治疗前、治疗后临床症状的变化，记录药物不良反应及处理情况。

1.4 疗效评定标准 (1)痰菌阴转：以连续2个月痰抗酸杆菌阴转且不再复阳为阴转。(2)病灶吸收：病灶全部吸收为全吸，病灶吸收≥1/2 原病灶为显吸，病灶吸收<1/2 原病灶为吸收，病灶无明显变化为不变，病灶扩大或播散为恶化。显效=全吸+显吸，有效=全吸+显吸+吸收。(3)空洞关闭：空洞闭合或阻塞闭合为闭合，空洞缩小≥原空洞直径1/2为缩小，空洞缩小或增大<原空洞直径1/2为不变，空洞增大>原空洞直径1/2为增大。有效=闭合+缩小。(4)症状：以治疗后症状消失为有效，包括体温≤37.5 ℃，乏力转为无乏力，盗汗转为无汗出，食欲下降转为食欲正常，咳嗽转为无咳嗽，咳痰转为昼夜咳痰量≤10 ml等。

1.5 治疗成本 总成本=直接成本+间接成本，包括药品费用、治疗费用、检查费用、住院费用及因疾病而导致的费用损失等[5]。直接成本包括用于治疗方案所消耗的医药资源(挂号费、药品费、治疗费、检查费、护理费及住院费等)及患者诊疗期间额外的费用(交通、营养、食宿等)。间接成本为由于疾病或治疗造成的工资或收入损失[6]。隐性成本难以把握，本研究未包括在内。所有药品费用按我院用药期间的药品价格计算(执行浙江省药品集中招标采购零售价格)。H片：0.1 g/片，0.04元；L2胶囊：0.15 g/粒，0.19元；Z片：0.25 g/片，0.17元；V片：0.5 g/片，14.35元；康复新液：10 ml/支，5.49元；母牛分枝杆菌菌苗：22.5 μg/支，75.00元。

1.6 成本-效果分析 采用成本-效果分析的目的在于寻求达到某一治疗效果时成本较低的治疗方案，成本-效果比(C/E)将成本和效果有机结合起来，采用单位效果所花费的成本来表示[7]；增量成本-效果比(△C/△E)代表一个方案的成本-效果与另一个方案比较而得的结果，可以获知每增加一个效果单位所花费成本，本研究以最低成本的对照组为参数，并进行比较。

1.7 敏感度分析 敏感度分析验证不同假设和估算对成本-效果分析的影响程度。随着医改的深入，药品招标采购机制的实施，药品费用必然下降，故需考虑药品费用的变化对成本-效果分析结果的影响。

2 结果

2.1 疗效结果 3组痰菌阴转率比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其中中药组较对照组升高，差异有统计学意义(P<0.016 7)。3组病灶吸收率及空洞关闭率比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表1 3组一般资料比较

注：*为χ2值，△为z值，余检验统计量值为F值

表2 3组痰菌阴转率、病灶吸收率及空洞关闭率比较〔n(%)〕

Table2 Comparison of sputum negative conversion rates,focus absoption rates and cavity closure rates among three groups

组别痰菌阴转率例数 阴转 病灶吸收率例数 有效 空洞关闭率例数 有效 对照组 99 80(80.8) 99 90(90.9) 5421(38.9)中药组10598(93.3)*105102(97.1)5936(61.0)免疫组10395(92.2) 103 97(94.2) 5628(50.0)χ2值9.8393.5885.525P值0.0070.1660.063

注：与对照组比较，*P<0.016 7

2.2 症状改善情况 中药组和免疫组患者发热、乏力、盗汗、食欲下降、咳嗽、咳痰等症状大多在2周内消失，对照组、中药组、免疫组症状消失率分别为24.8%(84/339)、65.4%(287/439)、62.3%(259/416)，差异有统计学意义(χ2=149.590，P=0.000)；其中中药组、免疫组较对照组均增高，差异有统计学意义(χ2值分别为126.376和105.844，P<0.016 7)；中药组与免疫组比较，差异无统计学意义(χ2=0.289，P>0.016 7)。

2.3 不良反应情况 药物不良反应主要表现为恶心、呕吐、肝功能异常、血象改变、皮疹、头晕等。中药组发生消化道反应10例，丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高9例，过敏反应8例，头晕6例，白细胞计数减少2例；免疫组发生消化道反应12例，过敏反应10例，ALT升高10例，头晕6例，白细胞计数减少2例；对照组发生消化道反应14例，ALT升高12例，过敏反应9例，头晕7例，白细胞计数减少3例。对照组不良反应发生率为45.5%(45/99)，中药组为33.3%(35/105)，免疫组为38.8%(40/103)，3组间差异无统计学意义(χ2=3.149，P>0.05)。

2.4 成本-效果分析 3组成本构成见表3，效果以治疗结束后痰菌转阴率作为衡量指标，以最低成本的对照组为参数，3组成本-效果分析见表4，中药组与免疫组△C/△E相对比为2.7∶1。

2.5 敏感度分析 假设本研究中的药品价格下降15%，治疗结果不变来进行敏感度分析，中药组增量成本-效果下降至178.4元，下降幅度16.0%，免疫组下降至65.6元，下降幅度17.1%(见表5)。

表3 3组成本构成明细(元)

表4 3组成本-效果分析

注：C=总成本，E=痰菌转阴率

表5 敏感度分析

作者答疑

问：成本构成明细中3组间检查费用和间接成本为什么是一样的？

答：检查费用是按照化疗固定检查周期定的，包括拍摄X线片和实验室检查，如X线片正常是入组前1次，入组后每2个月检查1次，正常的话，所有患者规定都是一样的。当然也有细节的问题，譬如部分患者确实忘记而漏检，这就很难考虑此细节。但从发表的文献看，都把此项按正常固定费用计算。

间接成本包括误工费等，不同职业误工费不一样，只能按照杭州市平均工资统一计算，参考其他抗结核的重大专项课题，他们也是按照平均计算，具体到个人根据职业去评定是难以计算的。

3 讨论

本研究结果显示，中药组病菌转阴率高于对照组，并不增加不良反应的发生。这可能与康复新液含有多元醇类、表皮生长因子、黏氨酸、黏糖氨酸及多种氨基酸等活性物质[8]，能够促进创面坏死组织脱落，促进肉芽组织增生和血管新生，改善创面微循环，加速病损组织修复作用有关。母牛分枝杆菌菌苗富含结核分枝杆菌相似的共同抗原，是一种良好的双向免疫调节剂[9]，可以显著改变患者细胞免疫功能，有效抑制结核杆菌感染引起的过强变态反应，减轻变态反应所造成的病理损害，增强机体抗菌能力[10]。

成本-效果分析的目的在于节省开支，使药品得到合理应用，寻找较佳的治疗方案，因而其作用并不是简单地降低成本，而是选取费用最合理、疗效最好、安全性最高的方案。成本-效果可以看出，对照组是治疗复治肺结核费用最低一组，但效果不理想。从增量成本-效果比较，若在对照组的方案基础上多获得一个效果单位，免疫组的花费为79.1元，而中药组的花费为212.3元，是免疫组的2.7倍，而两组方案的效果几乎相同，因此，对于复治肺结核患者西药化疗联合母牛分枝杆菌菌苗是最佳的治疗方案。中药组为本研究中治疗费用最高的一组，从经济方面考虑可能影响患者的依从性。但效果和成本分析不难发现，中药组费用指标中，住院费用为332.7元，为3组中最低，较对照组降低约33.3%，可能与中药组更能有效地加快患者临床症状的改善，促进病灶吸收，提高机体免疫功能，并减少服用西药化疗的毒副反应有关，从而减少住院时间和费用。

本研究敏感度分析，如果考虑药品下降因素，中药组增量成本-效果下降至178.4元，下降幅度16.0%，免疫组下降至65.6元，下降幅度17.1%。结果显示结核病的辅助用药对成本影响较大，这对患者治疗方案的选择无疑是不得不考虑的问题，如果因经济原因不能坚持治疗，对病情的控制是极为不利的。随着医改的进一步深化，药品零差率的实施，对结核病患者的获益不言而喻。西药化疗方案中的部分药品，国家实施免费政策，对结核病的控制起到重要作用。但复治肺结核引起原因复杂多变，治疗效果一般比初治差，极易复发，常需要包括二线药物在内的多药联合化疗并加用辅助用药，对治疗成本的影响很大，因此对此类药品的政策扶持十分重要。

限于人力、物力，本研究以我院最主要的免疫调节剂母牛分枝杆菌菌苗和中药制剂康复新液为研究对象，研究单位数量及药物选择均具有局限性。免疫调节剂还包括白介素2、草分枝杆菌、卡介苗多糖核酸、胸腺素等，中药制剂还包括肺泰胶囊、金水宝胶囊、至灵胶囊、益肺止咳胶囊及院内制剂等，不同的药物选择对治疗效果和成本的影响不一，大规模、多中心的对照研究对治疗方案的选择至关重要，本研究的成果分析仅供临床参考。

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3 罗华亮.肺泰胶囊辅助治疗复治肺结核临床观察[J].中国中医急症,2013,22(6):954-964.

4 王胜圣,周杰,张彦峰,等.中医药治疗复治肺结核的研究进展[J].辽宁中医杂志,2012,39(7):1433-1435.

5 符一男,刘国恩,朱琳,等.七价肺炎链球菌结合疫苗预防肺炎链球菌性疾病的成本-效果分析[J].中国卫生经济,2013,32(1):49-52.

6 孙丽君,冯端浩,邓夕军,等.喹诺酮类药治疗复治耐多药肺结核的成本-效果分析[J].药物流行病学杂志,2006,15(2):99-101.

7 陈芝莲.2种方案治疗耐多药肺结核的成本-效果分析[J].中国药房,2009,20(8):563-565.

8 陈新,王洪,张艳萍.康复新液的最新临床应用[J].中国医药指南,2008,6(17):89-96.

9 Cavalcanti YV,Brelaz MC,Neves JK,et al.Role of TNF-Alpha,IFN-Gamma,and IL-10 in the development of pulmonary tuberculosis[J].Pulm Med,2012,2012：745486.

10 Guo S,Zhao J.Immunotherapy for tuberculosis:what′s the better choice? [J].Front Biosci,2012,17:2684-2690.