两种不同阿托品给药方式治疗有机磷中毒的临床疗效Meta分析

2014-02-08杨建中高冉冉孙树强李吉明

中国全科医学 2014年6期

杨建中，高冉冉，孙树强，李吉明，彭鹏

有机磷中毒是急诊室常见中毒之一，阿托品作为常用的特效解毒剂之一，主要作用于有机磷中毒的急性胆碱能危象的毒蕈碱(M)样症状，传统的给药方式是静脉推注(IV)阿托品以快速达到阿托品化后维持阿托品的IV方式，但容易导致阿托品中毒、反跳现象等不良反应的发生。近年来，有研究者采用静脉持续泵入阿托品的给药方式，发现了静脉持续泵入阿托品的优点[1-2]，但到目前尚未形成统一的观点。本文通过比较微量泵泵入(IVVP)和间断IV阿托品不同给药方式治疗有机磷中毒的疗效与安全性，旨在为临床治疗有机磷中毒提供相关证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准和排除标准通过对相关文献的分析，制定标准如下。纳入标准：(1)研究对象为临床确诊为有机磷中毒的患者，轻中重患者均可选取，但各研究中患者严重程度需统一；(2)所选取的研究为随机对照试验(RCT)或半RCT；(3)IVVP组与IV组仅用药方式不同，其他药物两组基本一致；(4)结局与指标具有可比性。排除指标：(1)未遵循RCT的原则；(2)回顾性研究及队列研究；(3)先间断IV达阿托品化后，再采取分组的研究。

1.2 结局与指标主要指标：阿托品化时间、病死率；次要指标：阿托品中毒、有机磷中间综合征、反跳现象。

1.3 文献采集和检索策略计算机检索Cochrane图书馆、Cochrane临床对照试验资料库、Medline、EMBase、OVID、SD、中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国知网全文数据库，检索时间2004年1月—2012年10月，并采用文献追溯的方法全面收集相关文献。中文检索词包括：阿托品、有机磷中毒、有机磷农药中毒、用药方式；英文检索词包括：atropine、organophosphorus、organophosphorus poisoning。

1.4 质量评价和资料提取文献质量评价标准:(1)随机方法是否正确；(2)是否采用盲法；(3)是否做到分配隐藏；(4)基线是否具有可比性；(5)有无失访或退出,如有失访或退出时,是否采用意向治疗(ITT)分析。质量标准均满足者,发生选择性偏倚、实施偏倚、损耗性偏倚和测量偏倚的可能性最低；如其中任何一条或多条质量评价标准仅部分满足(或不清楚)，则该研究存在相应偏倚的可能性为中等；如其中任何一条或多条完全不满足(未使用或不正确)，则该研究存在相应偏倚的可能性最高。由两名评价员独立检索并提取资料,意见不一致时通过讨论解决。

1.5 统计学方法纳入文献有足够相似性时,采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.0 进行Meta 分析,否则采用描述性分析。并按照提供信息的具体情况,尽可能重新计算结果,将具有临床同质性和方法学同质性的研究在一个亚组内合并分析;亚组内采用χ2检验分析各试验结果间的统计学异质性，检验水准α=0.01；当亚组内各研究间异质性差异无统计学意义时采用固定效应模型；各研究间异质性差异有统计学意义时尽可能找出异质性的来源,如不存在临床异质性和方法学异质性,则采用随机效应模型进行合并分析。对结果测量的度量衡单位相同的连续变量采用加权均数差(WMD)，对结果中度量衡单位不同的连续变量采用标准化均数差(SMD)，分类变量采用相对危险度(RR) 并且均用95%CI表示疗效效应量。用敏感性分析来判断结果的稳定性和可靠性,用漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献的一般情况按检索策略收集相关文献，共检索到相关文献56篇，发表时间为2004年1月—2012年10月，经过阅读摘要初筛，排除给药不明确、非同期对照研究或无对照的文献，选出合格文献30篇。再阅读文献，按照纳入和排除标准，排除7篇回顾性研究，1篇队列研究，8篇碘解磷定基线不均衡的干扰，共有14篇RCT纳入本研究(见图1)，均为中文文献。未发现相关的英文或外文文献。共计1 143例患者，各纳入文献的特征见表1。所有文献在文中存在“随机”字样，1篇文献提到随机方法为按硬币正反面分配，其他仅提及随机分组。可能由于疾病需要抢救的特殊性并没有提到盲法。14篇文献中仅有1篇Jadad评分为2分，其余均为1分，因此纳入文献的质量大部分较低(见表2)。

2.2 分析结果

2.2.1 IVVP组与IV组达到阿托品化时间比较纳入的14篇文献，比较阿托品化时间的文献有10篇[1-2，5-6，8，10-14]，总例数828例，IVVP组365例，IV组463例。异质性检验差异有统计学意义(I2=99%，P<0.000 01),采用随机效应模型。两组达到阿托品化时间比较差异无统计学意义〔P=0.92，WMD=-2.69，95%CI(-58.01,52.63)，见图2〕。

图1 文献筛选流程图

表2 纳入文献的方法学质量评价

图2 IVVP组与IV组达到阿托品化时间的比较

Figure2 Comparison of the time of atropinization between IVVP group and IV group

2.2.2 IVVP组与IV组病死率比较纳入有机磷中毒病死率比较的文献9篇[1-2，4，6-7，9-10，13-14]，总例数663例，IVVP组328例，IV组335例。异质性检验差异无统计学意义(I2=0，P=0.91),采用固定效应模型。两组间病死率比较差异有统计学意义〔P<0.000 1，RR=0.28，95%CI(0.16，0.50),见图3〕。

图3 IVVP组与IV组病死率的比较

Figure3 Comparison of the mortality between IVVP group and IV group

2.2.3 IVVP组与IV组阿托品中毒发生率比较纳入治疗有机磷中毒时出现阿托品中毒的文献8篇[2-4，8，10-12，14]，总例数676例，IVVP组344例，IV组332例。异质性检验差异无统计学意义(I2=0，P=0.51),采用固定效应模型。两组间阿托品中毒发生率比较，差异有统计学意义〔P<0.000 01，RR=0.13，95%CI(0.08，0.22)，见图4〕。

2.2.4 IVVP组与IV组有机磷中间综合征发生率比较纳入治疗有机磷中毒时出现有机磷中间综合征的文献6篇[2，4，6，8，10，14]，总例数456例，IVVP组222例，IV组234例。异质性检验差异无统计学意义(I2=0，P=0.68),采用固定效应模型。两组间有机磷中间综合征发生率比较差异有统计学意义〔P=0.001，RR=0.41，95%CI(0.24，0.71)，见图5〕。

2.2.5 IVVP组与IV组反跳现象发生率比较纳入治疗机磷中毒时出现反跳现象的文献6篇[2，6，8，9-10，14]，总例数437例，IVVP组214例，IV组223例。异质性检验差异无统计学意义(I2=0，P=0.80),采用固定效应模型。两组间反跳现象发生率比较差异有统计学意义〔P<0.000 1，RR=0.24，95%CI(0.12,0.49)，见图6〕。

3 讨论

本研究纳入的14篇文献中，患者诊断标准明确，均按照2004年版《内科学》有机磷中毒诊断标准，其中1 篇[4]符合RCT标准,余均未明确盲法；均未对分配方案隐藏进行描述。对各组基线情况(年龄、性别、病程、危重程度等)均有较为全面的描述,但各研究对患者的随访时间较短,观察期均未超过28 d。研究均未做ITT分析；14篇文献的观察指标虽然很多,但疗效指标不统一；选取相同疗效指标进行合并，5个重要指标平均选取7篇文献。文献均未报道住院费用等经济学指标,无法对经济学价值进行评价。且各文献对于阿托品化的诊断标准无客观指标，主观观察存在偏倚，故相关文献合并后异质性较大，采用随机效应模型进行Meta 分析。

图4 IVVP组与IV组阿托品中毒发生率的比较

Figure4 Comparison of atropine poisoning incidence rate between IVVP group and IV group

图5 IVVP组与IV组有机磷中间综合征发生率的比较

Figure5 Comparison of intermediate syndrome incidence rate between IVVP group and IV group

图6 IVVP组与IV组反跳现象发生率的比较

Figure6 Comparison of rebound phenomenon incidence rate between IVVP group and IV group

阿托品作为有机磷中毒解毒药物，急诊医师对其用量和用法已经熟知。本研究未检索到外文有关两种方法应用阿托品治疗有机磷中毒的对比研究，国外针对阿托品与有机磷中毒的研究主要集中在阿托品的用量研究[15-16]，且近年来阿托品中毒的发病率较低，其研究文献较少，可能尚未关注到IVVP阿托品和IV阿托品之间的区别。

有机磷毒物中毒后，胆碱酯酶(CHE)活性受到抑制失去水解乙酰胆碱(ACH)的活力，而造成 ACH蓄积，作用于胆碱能受体(CHR)而出现M样症状、烟碱(N)样症状及中枢神经系统症状。抗胆碱药和 ACH争夺 CHR而阻滞 ACH的作用，因而可对抗上述3类症状。阿托品为颠茄类生物碱，作用于副交感神经节后纤维所支配的器官、组织，阻断 ACH与器官、组织发生作用，从而表现出抗胆碱作用。由于阿托品在应用中可能导致阿托品化不及时，阿托品剂量不足及相关并发症危及患者生命，为了提高有机磷中毒的抢救成功率，减少阿托品的不良反应，近年来，有研究者探讨了IVVP阿托品和IV阿托品的治疗效果及其安全性、不良反应，以期更加优化有机磷中毒的治疗[1,11]。间断IV给药法对于急性有机磷中毒要求阿托品在血液中尽快达到有效药物浓度，尽早消除或减轻中毒症状。阿托品传统的给药方法为间断IV给药法，根据中毒程度的轻重，每次给药量及间断时间不同。该给药方式因给药速度与消除速度不平衡，瞬间达高峰时患者体内可能出现阿托品过量，易产生狂躁和体温升高等波动，影响正确判断阿托品用量不足或阿托品过量中毒[17]。IVVP根据病情确定用药量，依病情进展随时调节进液量，用药浓度变化平稳，使阿托品中毒和反跳现象大为减少。同时，也减少了护士反复定时给药的繁琐重复劳动，提高了工作效率，避免了因反复给药所带来的环节污染。张凤娥等[18]研究证实，IVVP给药方法容易控制血药浓度，具有使阿托品化时间短、容易维持和不易发生阿托品中毒等优点。赵鹏飞等[19]报道用序贯治疗，即早期IV、维持期及减量初期微量泵持续静脉泵入、减量后期皮下注射，此方法能尽快达到阿托品化，降低阿托品中毒发生率及病死率，提高抢救成功率，也减轻了护理工作量和患者的医疗费用。目前，序贯治疗的相关研究较少，故本研究仅把间断IV给药与IVVP给药方式进行综合分析。

本文共计检索出56篇文献涉及两者之间的比较，纳入Meta分析的共计14篇。本研究就两种给药方式的阿托品化时间、病死率、阿托品中毒、有机磷中间综合征、反跳现象做了Meta分析，表明两种给药方式之间有较多差异。

本研究纳入文献表明IVVP组与IV组在阿托品化时间上有差异，但本研究结果显示两种给药方式之间所致的阿托品化时间无差异，且两组比较的异质性大，考虑产生的原因可能是由于阿托品化的判断指标中存在较多的主观因素，各研究者对阿托品化的判断存在一定的差异导致。另一原因为各研究的样本量较小，不能很好地判断阿托品化存在的差异。本研究结果显示，IVVP组病死率低于IV组。考虑可能的原因为IVVP组中阿托品能够较为均衡地泵入体内，使机体内的阿托品血药浓度相对稳定，也便于调整，所致的不良反应较少的缘故。虽然研究中出现有机磷中间综合征的病例数较少，部分研究未讨论有机磷中间综合征的发生，但从本研究中可以看出IVVP组有机磷中间综合征发生率少于IV组，其原因由于Meta分析综合了各研究的样本，使其总样本量增加，并且增加了中间综合征发生的数量，从而有助于数据的分析。本研究显示在治疗过程中阿托品中毒和反跳现象的发生率，IVVP组均低于IV组，与部分研究者的结果相矛盾，部分研究显示阿托品中毒和反跳现象无差异，分析其原因为样本量小，无法得出精确的结果。

综上所述，IVVP阿托品治疗有机磷中毒在病死率、阿托品中毒、有机磷中间综合征、反跳现象方面可能有着较大的优势，多个主要指标均优于传统的阿托品IV组，不失为临床可以采纳的方法；在阿托品化时间上，两组间无差异。但本系统评价受纳入样本量的限制、文献质量及发表偏倚的影响，需要更为严格的大规模随机对照试验加以验证。

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