不同维生素D制剂对育龄女性血清甲状旁腺激素及总抗氧化能力的影响

郑 振,李世云，李 勤

维生素D(VitD)是人体必需的营养素，需要通过日光照射或食物摄入获得。VitD缺乏已经成为一个全球性问题引起广泛关注，我国VitD的缺乏尤其突出[1]，而女性VitD缺乏更为显著。近年来研究显示VitD除具有经典的调节钙磷平衡和维持骨骼健康的作用外，还具有其他更为广泛的骨外生物学效应，如调节免疫、抗肿瘤、防治代谢综合征和保护中枢神经系统的功能等[2]。VitD缺乏与糖尿病[3]、多发性硬化、心血管疾病[4]、卒中、代谢综合征[5]以及其他慢性疾病的发生有重要关系。研究证实VitD缺乏诱导的氧化应激是引起这些慢性病的重要原因，而血清甲状旁腺激素(PTH)处于VitD与氧化应激相互关系的中心环节[6]。血清总抗氧化能力(T-AOC)系统主要起着防护氧化作用，通过消除自由基、活性氧及分解过氧化物、阻断过氧化链，防止组织细胞脂质过氧化，在评价对机体是否造成氧化损伤时比其他单项抗氧化指标敏感[7]。本研究对育龄女性补充VitD，观察其血清PTH、T-AOC的变化，探讨不同VitD制剂对机体抗氧化能力的影响。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准 纳入标准：(1)年龄在18～49岁的未绝经女性，近2个月无外出居住者；(2)常规体检无异常发现，体检结论为健康者。排除标准：(1)有烟酒嗜好；(2)近3个月使用含钙、VitD及维生素C(VitC)、维生素E(VitE)等其他抗氧化剂者；(3)妊娠女性；(4)合并有糖尿病、高血压及其他慢性疾病。

1.2 临床资料 选择2012年9―10月成都大学附属医院体检科体检健康未绝经女性78例为研究对象，年龄18～49岁。取得知情同意后将受试者采用计算机随机数字表法分为两组：VitD2组38例，平均年龄(30.9±5.0)岁，体质指数(21.1±2.4)kg/m2；口服药组40例，平均年龄(31.6±4.8)岁，体质指数(20.6±2.8)kg/m2；两组年龄和体质指数比较，差异均无统计学意义(t值分别为0.613和0.873，P值分别为0.541和0.385)，具有可比性。

1.3 方法 VitD2组予以VitD2注射液肌肉注射，每两周注射40万U；口服药组予以碳酸钙D3片+多维元素片各1片/d，口服。干预时间均为8周。干预期间，要求受试者保持不变的饮食和生活方式。VitD2注射液来自江西赣南海欣药业公司，碳酸钙D3片(每片含元素钙600 mg+VitD3125 U)、多维元素片(每片含VitD3400 U)来自美国惠氏公司。干预前后分别测定血清PTH、T-AOC水平。血清PTH测定采用放射免疫法，T-AOC测定采用分光光度法。

2 结果

干预前，VitD2组与口服药组血清PTH和T-AOC比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；干预后，VitD2组较口服药组血清PTH降低，T-AOC升高，差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

Table1 Comparison of serum PTH and T-AOC between the two groups before and after intervention

组别例数PTH(ng/L)干预前 干预后T-AOC(U/ml)干预前 干预后VitD2组3828.22±11.9822.97±8.9422.69±5.2634.03±10.58口服药组4028.05±13.2029.30±10.8423.56±5.2423.60±6.07t值0.0592.9080.7335.371P值0.9530.0060.4660.000

注：PTH=甲状旁腺激素,T-AOC=总抗氧化能力

3 讨论

VitD作为人体必需的一种维生素，是机体钙磷代谢的重要调节因子。VitD缺乏与多种心、脑、肾疾病和代谢性疾病相关。这是由于维生素D受体(VDR)普遍存在于心脏、肾脏、免疫系统、脑和肌肉的细胞和组织中[8]。研究表明VitD作为抗氧化剂可以保护内皮细胞防御氧化应激的影响[9]。

本研究结果显示，VitD2组干预后PTH水平下降。研究发现大剂量的VitD2注射液可以显著提高血25-羟维生素D〔25(OH)VD〕的水平[10],且PTH和血清25(OH)VD呈负相关[11]。PTH分泌受钙离子浓度的调节，当血钙过低时可刺激PTH分泌，血钙浓度过高时则可抑制PTH分泌。25(OH)VD可以通过调节血钙的浓度间接影响PTH的水平。VDR广泛存在于机体中的各个组织及器官，包括甲状旁腺，VitD的最终活性产物1,25-二羟维生素D〔1,25(OH)2VD〕通过甲状旁腺上的VDR直接调节PTH的分泌。

本研究结果显示，给予VitD2干预后，血清T-AOC水平升高，说明机体氧化应激状态得到了改善。Salum等[12]认为VitD通过影响氧化应激介导的通路，减少心血管疾病的风险，通过对糖尿病大鼠的研究证实VitD可以改善糖尿病存在的氧化应激状态。本研究受试者为非糖尿病人群，即使没有合并类似慢性病，大剂量VitD同样可以改善机体的氧化应激状态。本研究口服药组含VitD总量525 U，剂量较小，PTH水平无明显改变。目前研究未发现有关碳酸钙D3片和多维元素片有产生氧化应激作用，不考虑口服药物中525 U的VitD所产生的抗氧化作用被药物中其他成分产生氧化作用所拮抗，表明525 U的VitD没有产生抗氧化作用。

本研究VitD2组干预后血清PTH水平较口服药组下降，补充大剂量VitD2对VitD缺乏所致继发性PTH水平升高有一定的改善作用。甲状旁腺功能亢进作为动脉硬化的独立危险因素，可能激活内皮细胞的氧化应激损伤，而VitD缺乏易引起继发性PTH升高，从而导致氧化应激损伤的发生[13]。VitD吸收减少，使得25(OH)VD降低首先引起低1,25(OH)2VD，血清离子钙(Ca2+)减少，因此PTH释放增加，PTH可以直接激活肾素-血管紧张素系统(RAS)。同时PTH激活肾脏1α-羟化酶，1,25(OH)2VD通过激活细胞膜VDR，使细胞内钙不断增加。钙的流入激活烟碱腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶、稳定NADPH氧化酶的蛋白激酶C(PKC)及髓过氧化物酶，产生活性氧(ROS)。此外，1,25(OH)2VD结合核VDR抑制解偶联蛋白2(UCP2)活动，从而降低ROS清除[6]。补充VitD可以从起始阶段抑制PTH的产生，直接抑制RAS，减少ROS的产生，增加ROS的清除。

最近的包括51个随机试验的荟萃分析显示，补充小剂量的VitD(1 000 U /d)在改善内皮细胞氧化应激状态上无明显获益[14]。香港大学的Yiu等[15]对100例2型糖尿病患者进行随机双盲的临床试验，分别予以补充VitD(5 000 U/d,n=50)和安慰剂(n=50)，时间为12周。相对于安慰剂组，治疗组的血清PTH水平降低。然而，反映内皮细胞氧化应激状态的指标——超敏C反应蛋白(hs-CRP)、超氧化物歧化酶和8-异前列腺素却没有变化。本研究结果显示，对于非糖尿病人群，大剂量VitD可改善机体的氧化应激状态。对于是否可以降低因氧化应激引起的内皮细胞损伤，从而可以在降低糖尿病心血管并发症及其他心血管疾病的病死率上获益有待进一步临床试验研究。

综上所述，大剂量VitD可以抑制育龄女性PTH的分泌，增加T-AOC水平，减轻机体氧化应激反应。将VitD进一步应用于临床，预防与氧化应激紧密相关的慢性疾病的发生，还需要更大样本、多种剂量和长期系统的研究。

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