原发性高血压中医证候与ACE基因多态性的相关性研究进展※

2014-02-05康彩霞董昌武

中国中医药现代远程教育 2014年4期

关键词：证型高血压病多态性

康彩霞董昌武

科研进展

原发性高血压中医证候与ACE基因多态性的相关性研究进展※

康彩霞董昌武*

（安徽中医药大学，合肥230038）

原发性高血压；中医证候分型；ACE基因多态性

EH（essential hypertension，EH）是多基因遗传病，其发生是环境因素和遗传因素共同作用，相互累加的结果。EH的候选基因涉及肾素血管紧张素醛固酮系统、ACE是肾素血管紧张素醛固酮系统的关键基因之一。近年来国内ACE基因I／D多态性成为研究原发性高血压中医证候的焦点。高血压病是一种以动脉血压持续升高为主要表现的慢性疾病，常引起心脑肾等重要器官的病变，是最常见的心血管疾病之一。目前中国18岁以上成人高血压患病率为18.8%，其高患病率、致死率严重威胁着人类的健康［1］。原发性高血压是发病率、致死率、致残率较高的心血管常见疾病，其发病机制至今尚不明确。国内大量临床工作者致力于高血压中医辨证客观化的研究。ACE易感基因多态性通过不同的途径和环节升高血压。现将原发性高血压中医证候分型与ACE（angiotensin-converting enzyme，ACE）基因多态性的研究进展概述如下。

1 中医学对原发性高血压的认识

高血压在中医学中没有特定的病名，按其临床表现可归属于“眩晕”、“头痛”等病证的范畴。辨证论治是中医认识疾病和治疗疾病的基本原则，证候是疾病发生和演变过程中某阶段本质的反映，是用来分析表述机体功能状态的特别是患病时的功能状态特有的概念体系［2］。根据其症状散见于中医的“眩晕”“头痛”“耳鸣”等证候中。随着病情发展，出现相应心、脑、肾等靶器官损害时，则可归属于“心悸”“怔忡”“胸痹”“水肿”“痰饮”及“中风”等范畴［3］。

对于引起原发性高血压病的发病机制，认为人体内肝肾阴阳失调是引起高血压病发病的基础。气血运行逆乱使高血压疾病的病理发生了根本变化。现代中医学则认为，引起高血压病的实质主要是因人机体内的血流供求不平衡，管壁出现粥样斑块，动脉出现硬化及变狭窄［4］。中医学认为本病的形成是由于情志失调、饮食不节、劳逸过度、察赋与体质偏盛偏衰等多种因素长期相互作用所致。体质的阴阳偏盛或偏衰、察赋不足、脏腑亏损等为发病的内因；情志失调、饮食不节、劳逸过度等为发病的常见因素，内外因素相互作用导致人体脏腑阴阳失衡、气血失调、气机升降失常、风火内生、痰瘀交阻而发病［5］。陶有青指出：高血压病中医病机当首辨脏腑，次辨阴阳，三辨气血，再辨虚实，复辨邪正［6］。丛鹏根据多年西医临床研究及病症常见表现，结合中医的基础理论认为：高血压的中医基本病机应为气血上升，外达受阻，阴阳相争，阳不胜阴而发病［7］。还有人认为：忧思劳倦伤脾或劳心过度，心脾受损，致痰浊上扰，土壅木郁，肝失条达而成高血压；或脾阴不足，血失濡养，肺失肃降，肝气横逆而发高血压［8］。

方素清等对高血压病例75例进行高血压的中医证型分布情况，以及各证型的症状等方面研究。结果由多到少依次为：阴虚火旺、痰浊壅盛、痰瘀互结、阴虚血瘀。结论：通过对高血压病的流行病学调查研究，发现高血压中医证型主要以阴虚火旺、痰浊壅盛、痰瘀互结、阴虚血瘀为主［9］。陈光亮等通过观察EH患者471例，因症状轻无法辨证分型者94例（20.0%），4种证型中以痰湿壅盛型最多（154例，32.7%），其次为肝火亢盛型（108例，20.9%）、阴虚阳亢型（70例，14.9%），阴阳两虚型最少，仅45例（9.6%）。肝火亢盛型男性患者多，而阴虚阳亢型和痰湿壅盛型女性患者多［10］。

2 原发性高血压中证候分型与ACE基因多态性

2.1易感基因多态性与中医证候的研究人类是一个具有多态性的群体，不同群体和个体在生物学性状及在对疾病的易感性上存在差别。而基因组学认为基因表达差异及基因序列的多态性（即群体中正常个体的基因在相同位置上存在差别）又决定了个体的差异，可见证候与基因表达差异及基因多态性之间存在着密切的内在联系［11］。中医结合基因组学应用是在整体观的基础上，用当代生物技术论证中医的整体观，建立统一的宏微观辨证理论基础，建立证的基因表达谱，论述证的微观表达机理［12］。还有人认为，EH的发病是一组易感基因、一组环境因素以及不良生活方式共同作用的后果，不同患者的发病可能存在这些因素的不同组合，同时表型和基因型之间并不遵循经典的孟德尔遗传学规律。现代发病学也已由单基因病的研究，转向常见病、多发病的相关基因的多基因调控紊乱的研究，疾病发生过程是相关基因与内外环境相互作用的结果，表现为多基因复杂性状和动态演变过程，与中医学以证候概括发病过程的认识方法有显著的相似之处，证候既然是有规律的病理表现，就必然有其物质基础支配机制，而这种物质基础就有可能反映在基因组水平上［13］。

综上述可知，如果从基因组学、蛋白质组学水平上研究EH中医证候，不但能够加深我们对于中医辨证客观的理解，还将给世人眼中的中医赋予特有的魅力和一个合理而又易于接受的现代解释。

2.2与ACE基因多态性的研究基因多态性（gene polymorphism）是一个群体概念，指在群体中一个基因座位上有多个等位基因，在群体中某一遗传特性存在若干种类型；某一等位基因占该基因座位上可能出现的全部等位基因的比率称基因频率（gene frequency）。从现代医学生物学理论设想，中医证候具有特定的基因组学基础，证候很可能是基因多态性和多功能基因异常表达的表型。即原发性高血压中医辨证分型与ACE基因多态性存在着必然的内在联系。

不同个体原发性高血压易感基因多态性存在差异，近年来研究显示：严威［14］等对高血压病患者160例，其中男93例，女67例；年龄38～70（包含38岁和70岁）平均年龄为（54.41±7.55）岁，比较不同中医证型间血浆肾素活性（PRA），研究结果表明：DD型ACE基因与肝火亢盛型高血压病可能有一定的关系。然而，杜午奇等［15］对江苏省中医院心内科门诊及住院约472例原发性高血压患者进行研究，采集静脉血，抽提DNA，以聚合酶链反应、琼脂糖凝胶电泳法检测ACE基因型；对472例原发性高血压患者进行辨证分型后，结果无症状型34例、肝火亢盛型362例、阴虚阳亢型63例、痰湿壅盛型101例、阴阳两虚型58例、证型不明确型51例。原发性高血压患者肝火亢盛型明显高于其它证型，辨证分型从高到低依次为肝火亢盛＞痰湿壅盛＞阴阳两虚＞阴虚阳亢＞其它。研究结果表明：ACE基因I／D多态性对高血压病中医辨证分型没有影响，Ⅰ等位基因可能与高血压有关。周春刚［16］等研究ACE I／D基因多态性与高血压中医证型的相关性。采用多聚酶链聚合反应（PCR）方法对ACE I／D进行检测，住院原发性高血压（EH）患者337例，其中男145例，女192例；高血压中医证型与ACEI／D基因多态性相关分析用卡方（χ2）检验。结果：各证候组基因型和等位基因频率均符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律，基因型和等位基因分布频率男女组间比较，痰湿壅盛、阴虚阳亢、阴阳两虚组男女分布差异无显著性，而肝火亢盛组DD基因型频率女性高于男性，差异具有统计学意义（χ2=8.511，P= 0.014）。男女分组比较，女性高血压证候组DD基因型频率肝火亢盛＞阴虚阳亢＞痰湿壅盛＞阴阳两虚，χ2检验显示差异具有显著性（χ2=12.892，P=0.045）。男性高血压证候各组基因型和等位基因I／D频率分布无显著性差异。结论：ACE I／D基因多态性对证候的影响存在性别差异，DD基因型与女性高血压中医证候相关。中医证候分型可能存在一定的分子遗传学基础，遗传体质与证候发展可能具有潜在的倾向性。

董昌武［17］等对原发性高血压患者120例，中医辨证分型为肝火旺盛型、阴虚阳亢型、阴阳两虚型、痰湿壅盛型，选取正常对照组30例，并采用PCR方法检测ACE基因的多态性。结果：ACE基因DD型在阴虚阳亢组与正常对照组之间存在显著差异（P＜0.05），而ACE基因Ⅱ、ID型及等位基因与正常对照组比较无显著差异（P＞0.05）。各证型组之间两两比较ACE基因型和等位基因之间都无显著差异（P＞0.05）。研究结论提示：原发性高血压阴虚阳亢型可能与ACE基因DD型有关联。刘福明［18］等对472例原发性高血压病患者采用临床问卷调查，填写高血压病患者登记表格及中医症候分级量化表后进行辨证分型，分为无症状者、肝火亢盛型、阴虚阳亢型、痰湿壅盛型、阴阳两虚型、证型不明确者，分析其证型分布规律性。使用聚合酶链反应、琼脂糖电泳法进行ACE I／D基因分型。结论提示：ACE不同基因型分布对中医辨证分型可能没有影响。魏向龙［19］等应用聚合酶链反应-限制性长度多态性及四角分析法检测并比较各组ACE和AGT基因多态的频数和优势比（95%可信区间）。结果提示：ACE基因DD／II基因型及D／I等位基因在各组间均无差异（P＞0.05），可知ACE基因多态性与其无关。

综上述可知：ACE基因型为DD型的患者有很大一部分属于素禀阳刚之体，而此种类型的人一旦发生高血压病，属于肝火亢盛型的可能性比较大。并且此类型患者易患眩晕、头痛之疾病的观点，也符合DD基因型频率增加是高血压发病的易患因素的研究结果。ACE基因多态性在EH发病基因中有明显的特异性。

3 小结与展望

综上所述，原发性高血压与ACE关键基因的多态性已经有了大量的研究，随着现代技术及方法的应用，高血压中医辨证分型客观化的研究有了较大进展。造成基因多态性的原因是基因突变，它可能是人类在进化过程中抵御不良环境因素的一种适应性表现，对维持种群的生存与延续具有重要的生物学意义。基因的多态性显示了遗传的多样性和复杂性［20］。但研究指标大多只能反映中医辨证实质的某一方面，尚缺乏特异性。今后高血压实质研究应提高客观化指标的特异性、敏感性，积极寻找能够指导高血压中医辨证分型的更特异的指标，将其定量化和标准化。促使中医对本病的认识逐渐明朗，中医药治疗高血压病必定进一步发展，希望本研究能为应用现代研究中医药作用机理提供一条新的途径。

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