DNA甲基化与动脉粥样硬化

2014-02-04于海娇李荣辉李彦伟

中国药物经济学 2014年8期

于海娇李荣辉李彦伟

DNA甲基化与动脉粥样硬化

于海娇李荣辉李彦伟

心血管疾病作为临床上一种常见疾病，发病机制尚不明确，但很多研究表明该疾病与动脉粥样硬化、家族遗传有密切关联。DNA甲基化属于表观遗传学的一部分，可直接或间接影响基因转录及表达，引发动脉粥样硬化。本研究DNA甲基化内涵的基础上重点探讨DNA甲基化与动脉粥样硬化的关系。

DNA甲基化；动脉粥样硬化；表观遗传学；关系

动脉粥样硬化主要指的是发生于大中型动脉、平滑肌细胞异常活动（增殖、迁移、钙化等）的一种疾病，该疾病病理特征可引发冠心病、肾动脉狭窄、脑卒中等心血管疾病，严重影响患者身心健康及生活质量[1]。目前动脉粥样硬化发病机制尚不明确，DNA甲基化作为表观遗传学不可或缺的一部分，其模式的改变会影响到基因转录及基因表达。相关研究表明DNA甲基化与动脉粥样硬化之间有一定的关联，前者可能参与后者的发生发展[2]。本研究就此对DNA甲基化内涵及其与动脉粥样硬化的关系展开详细的论述。

1 DNA甲基化内涵

DNA甲基化是从表观遗传学中延伸出来的一种修饰方式，主要指的是经由DNA甲基转移酶DNMTs将被复制后的基因序列催化，使甲基基团变换位置到胞嘧啶碱基上。DNA甲基化常在双核苷酸丰富的区域中发生，致使基因序列的空间构型产生变化，抑制蛋白的结合。同时其可以有效关闭特定基因活性，特别是甲基化，可以促进DNA重新活化及表达，且在细胞分裂过程中维持稳定性。其中，甲基化状态有去甲基化（主要指的是发育中的部分基因）、高度甲基化（女性一条失去活性的X染色体等）及不间断的低甲基化（管家基因等）三种状态。

DNA甲基化在维持人体健康中有着至关重要的作用，如促进胚胎发育、维持正常细胞功能等。在对小鼠实验中若随意少设置一种甲基转移酶，都会对小鼠胚胎造成巨大威胁，更不用说人类。一般而言人类基因组中含有5万多个CpG岛，对于正常人来说，人体基因组中CpG岛的CpG位置一般处于去甲基化或低甲基化状态，岛外的CpG位点一般也处于甲基化状态。一旦DNA甲基化模式被改变，就会影响基因表达及其他，引发肿瘤、动脉粥样硬化等相关疾病。目前很多专家将DNA甲基化是否异常作为肿瘤早期预测、分级及预后评估的重要标准。此外，DNA甲基化异常引发相关疾病的过程是可以改变的，这可能成为临床相关疾病治疗及预防的入口。

2 DNA甲基化与动脉粥样硬化的关系

目前很多文献表明，基因表观遗传学中的重要组成部分——DNA甲基化改变可能引发动脉粥样硬化，两者之间有着某种特定联系。外国学者对小鼠进行实验，将ApoE基因给去掉，结果发现小鼠内动脉粥样硬化斑块部位及增殖血管平滑肌细胞中的5-甲基胞嘧啶相应的有所减少，其认为这可能与DNA甲基化异常有关。异常基因甲基化导致平滑肌细胞增殖，并迁移到内膜生成动脉粥样硬化。与肿瘤细胞生物学特征基本一致。之后很多学者研究均表明异常DNA甲基化会影响动脉粥样硬化的生长发展，从而引发冠心病等心血管疾病。另外一些特异性DNA甲基化也会抑制动脉粥样硬化的生长，主要表现在以下几个方面。

2.1 雌激素受体基因影响动脉粥样硬化 ER（即雌激素受体基因）是一种核受体，可以阻止低密度脂蛋白的合成而促成肝脏高密度脂蛋白合成，有效减少胆固醇含量，保护心血管。雌激素受体基因主要有两种类型：一种是ER-a亚型。相关文献表示冠心病患者体内ER-a亚型雌激素可对高度甲基化产生作用，且半胱氨酸（高同型）可以激活甲基化及冠状动脉硬化；另一种为ER-b亚型，可以诱发动脉粥样硬化。有学者对ER-b亚型雌激素进行研究，发现它启动的甲基化水平及基因表达比正常组织高许多，主要与ER-b亚型基因中mRNA表达变多有关。

2.2 EC-SOD对动脉粥样硬化的影响 EC-SOD（即细胞外超氧化物歧化酶）是一种至关重要的抗氧化酶，主要由血管平滑肌细胞等产生。将细胞外超氧化物歧化酶于细胞外处理掉（释放）可有效降低氧化应激反应。相关细胞实验（人脐静脉内皮）表明采取胱氨酸（低同型）制约动脉粥样硬化时，细胞外超氧化物歧化酶表达能力明显减少。此外，对患有高血脂症（遗传性疾病）的兔子进行实验，发现细胞外超氧化物歧化酶启动甲基化时二核苷酸减少，提高细胞外超氧化物歧化酶基因转录，产生动脉粥样硬化。

2.3 抗癌基因-P53 P53抗癌基因可增加蛋白Bax表达，导致细胞凋亡。相关文献表明，P53抗癌基因高度甲基化与动脉粥样硬化之间有一定的关联。对患有动脉硬化（发生在颈静脉中）的老鼠进行实验，且分为两组，一组为P53基因缺失组（实验组），一组为P53基因存在的野生型小鼠组（对照组），发现实验组小鼠静脉移植体内重新生长的内膜厚度及细胞密度明显高于对照组。由此可见P53基因缺失会让血管平滑肌细胞增殖，促进静脉移植体内生成新内膜且其厚度、密度较高。此外，对于没有ApoE基因的小鼠来说，若动脉粥样硬化斑块稳定性不变，则P53能有效抑制动脉粥样硬化的发展，保护平滑肌细胞。通过一系列的实验和研究，目前医学界认为P53基因对血管平滑肌细胞生长起抑制作用，而甲基化会损害P53基因，引发动脉粥样硬化，从而出现心血管疾病[3]。

2.4 性别影响目前临床上患有心血管疾病的多为男性，但实际上男、女患心血管疾病的发病概率基本一致。存在的差异可能与性染色体及性激素有关，表现在肝细胞HNF4等转录因子的表达上。具体来说，女性特殊基因位点的甲基化会提高心肌梗死发病率，但男性发病却与上述基因没有联系。此外，社会环境、生活方式等因素也会诱发心血管疾病。