浅析空调系统高效过滤器完整性与洁净度中悬浮粒子的相关确认

夏恩芳

（上海新亚药业有限公司，上海201203）

0 引言

空调系统是制药生产中的一个关键系统，只有药品生产环境得到可靠的设计、建造、调试、运转和维护，才能有助于确保产品的质量。本文将着重探讨高效过滤器完整性与房间洁净度中悬浮粒子的确认问题。

1 空调系统的简介

空调净化系统是由冷冻水系统、水循环系统、空气净化系统等组成的具有温湿度调节和空气除尘除菌的功能性系统。

冷冻水系统由螺杆式水冷冷水机组、冷冻水泵组成；水循环系统由逆流式冷却塔、冷却水泵及冷却水循环水管组成；空气净化系统由送风管道、回风管道、组合式空气处理机组组成。

空气净化过程：新风→初效过滤→表冷器→加热器→中效过滤→风机→高效过滤→室内→正压风量排至室外（回风经过回风管进入组合式空气处理机组初效过滤器前再循环）。

2 高效过滤器的完整性

空调系统的高效送风口和高效过滤器是制药生产企业控制洁净度的一个重要设备，为了保证洁净区域的洁净度，就有必要对高效过滤器和高效送风口进行悬浮粒子和细菌泄漏的测试与确认。

2.1 高效过滤器完整性简述

高效过滤器的完整性也叫高效过滤器检漏，高效过滤器检漏的目的是为了通过测出允许的泄漏量，发现高效过滤器及其安装的缺陷所在，以便采取补救措施。

2.2 DOP与PAO

目前高效过滤器检漏主要采用气溶胶作为尘源，配合气溶胶光度计使用的方法。常用的气溶胶有邻苯二甲酸二辛酯（DOP）和聚α-烯烃（PAO）[1]。

2.2.1 DOP

DOP即邻苯二甲酸二辛酯，分子量为390.57，是目前使用最广的一种塑料增塑剂，是一种弱致癌物[2]。1982年权威的美国国家癌症研究所对DOP的致癌性进行了生物鉴定，其结论是DOP是大鼠和小鼠的致癌物，能使啮类动物的肝脏致癌。美国环境保护总局根据国家癌症研究所的研究结果，已经停止了6种新的邻苯二甲酸酯类工业的生产，DOP只限于在高水含量的食品包装使用，肉类包装必须使用其他无毒增塑剂产品来替代；瑞士政府已决定在儿童玩具中禁止使用DOP；德国在与人体卫生、食品相关的所有塑料制品中禁止加入DOP；日本在医疗器械相关产品中禁止加入DOP，仅限于在工业塑料制品中应用。

2.2.2 PAO

PAO即聚α-烯烃，是最常用的一种合成润滑油的基础油，在低温状态下，具有良好的低温流动性，耐高温、分解少，且毒性极小。因此，使用PAO检漏比DOP更安全。

2.3 PAO发烟方法

目前，采用PAO发烟的方法有2种，一种是热发烟，还有一种是冷发烟。

（1）热发烟：将PAO气溶胶在仪器里面加热到400℃左右，PAO油液进入加热模块之后被迅速加热蒸发，在有惰性气体的环境下汽化，汽化后，气溶胶气体被排除加热腔并迅速冷却至室温，粒径分布在0.1～0.3μm。

（2）冷发烟：利用压缩空气，在PAO气溶胶液体中鼓气泡，经laskin喷管飞溅产生物态的多分散相PAO气溶胶，最大粒径在0.65μm。

热发烟的浓度很大，持续稳定，适合于空调机组下面的高效过滤器检漏。冷发烟量小且稳定，适合于单个高效过滤器的性能测试、FFU检漏。

通常对于洁净室空调系统的高效送风口宜采用热PAO发生法。这种方法发出的气溶胶的主要粒径范围为：粒子数量99.9%的粒径是＜1.000μm；99.6%的粒径是＜0.45μm；81.8%的粒径＜0.275μm；23.8%的粒径＜0.175μm，即大约81.8%的粒子的粒径在0.175～0.275μm之间，且按正态分布。按照欧洲标准EN 1822，这个粒径也非常接近于高效过滤器测试用的最易穿透粒径点（0.12～0.25μm），因此PAO气溶胶检漏的验证方法是非常准确的。

2.4 高效过滤器PAO检漏的方法

高效过滤器PAO检漏的方法为：

（1）使用一台PAO气溶胶发生器，在高效过滤器的上游发烟，使过滤器上游的气流中有均匀的PAO气溶胶分布。

（2）连接光度计的取样管至过滤器的上游，位置一般靠近过滤器。

（3）启动气溶胶发生器和光度计。

（4）调整气溶胶发生器，使上游浓度达到10～30μg/L，设置过滤器上游的气溶胶浓度为100%，并设置泄漏率为＜0.01%。

（5）用光度计的取样口扫描过滤器的表面和周边密封。在离过滤器约2.5 cm处，以5 cm/s的移动速度进行扫描。当有泄漏点时，光度计会报警提示，应将该点标示出来，并用环氧树脂硅胶进行修补或拧紧边框螺丝后再次进行检漏操作，以确定该泄漏点已经完全修复。

3 房间洁净度中的悬浮粒子确认

洁净区的洁净度是保证药品生产质量的关键，洁净度低极有可能造成污染和交叉污染。虽然通过高效过滤器的完整性测试能确保高效过滤器及高效送风口无泄漏，但仍需对洁净房间的洁净度进行确认。目前，洁净度确认主要采用的是自动粒子计数器来进行悬浮粒子的测定。

3.1 取样点的数量

悬浮粒子测定取样点的数量的确定方法为：

式中NL——最少取样点；

A——洁净室或被控洁净区的面积，m2。

3.2 采样量和采样次数的确定方法

每个采样量能够至少采样到洁净级别限定的大粒子20个，每个取样点采样量至少2 L，且每次采样时间至少1m in。每个取样点的采样次数可以多于1次，不同采样点的采样次数可以不同。每个区域最少采样5次。

3.3 平均值、标准偏差、标准误差、置信度

对每个房间，使用下列公式计算所有点的平均值、平均值的均值、标准误差、置信度[3]：

3.3.1 平均值

式中A——某一采样点的平均粒子浓度，粒/m3；

xi——某一采样点的粒子浓度（i=1，2，…，n），粒/m3；

n——某一采样点的采样次数。

3.3.2 平均值的均值

式中M——平均值的均值，即洁净室的平均粒子的浓度，粒/m3；

Ai——某一采样点的平均粒子浓度（i=1，2，…，N），粒/m3；

N——洁净室内总的采样点数。

3.3.3 标准误差

式中SE——平均值均值的标准误差，粒/m3；

M——平均值的均值，即洁净室的平均粒子的浓度，粒/m3；

Ai——某一采样点的平均粒子浓度（i=1，2，…，N），粒/m3；

N——洁净室内总的采样点数。

3.3.4 置信度

置信度也称为可靠度，即在抽样对总体参数作出估计时，由于样本的随机性，其结论总是不确定的。因此，采用一种概率的陈述方法，也就是数理统计中的区间估计法，即估计值与总体参数在一定允许的误差范围以内，其相应的概率有多大，这个相应的概率称作置信度。

式中UCL——平均值均值的95%置信上限，粒/m3；

M——平均值的均值，即洁净室的平均粒子的浓度，粒/m3；

factor U.C.L95%——95%置信上限的t分布系数。

SE——平均值均值的标准误差，粒/m3。

在悬浮粒子的测定中，将洁净室中的悬浮粒子数M看成一个总体，其中每一采样点粒子数看成个体，从中任取N个点进行测试，称M1，M2，……MN为总体M的一个测试次数N的样本，M、Mi同时均服从正态分布，即洁净室内任一采样点的粒子数与真值相等。

正是由于M、Mi均服从正态分布，由数理统计可知，可以使用t分布系数对95%置信度（UCL）这个正态总体中的平均的悬浮粒子数的置信度上限进行估算。

3.4 置信度与取样点要求

置信度UCL95%时取样点的数量与分布因子关系如表1所示。此外，在洁净室的悬浮粒子测定时，取样点的选择应力求均匀，要避开高效过滤器的进风口和回风口等特殊的位置。因为高效过滤器的进风口和回风口等特殊位置的粒子有可能会与真值出现偏差，即测试点的均值服从正态分布，但其总体不服从正态分布，这样用国标中的UCL的计算方法来计算UCL就会出现偏差。

3.5 判定

每个采样点的粒子浓度必须低于或等于规定的级别界限，即Xi≤级别界限。

表1 置信度UCL95%时取样点的数量与分布因子关系

全部采样点的粒子浓度平均值均值的95%置信上限必须低于或等于规定的级别界限，即UCL≤级别界限。洁净级别的标准如表2所示。

表2 洁净级别的标准

4 结语

通过对DOP和PAO的比较，确认使用PAO检漏法更安全，能够准确进行空调系统的高效过滤器及高效送风口的检漏，确保悬浮粒子和细菌不能通过高效过滤器及高效送风口污染洁净室，以保证房间的洁净度。

通过对房间洁净度中的悬浮粒子探讨和悬浮粒子置信度计算的分析，置信度计算时采样点的数值应与洁净室总体粒子数的真值相等，因此在测定房间悬浮粒子时，取样点应力求均匀，需要避开特殊点的采样，才能使采样更有代表性，UCL的计算更准确。

［1］国家食品药品监督管理局.药品生产验证指南［M］.化学工业出版社，2003

［2］徐淑英.增塑剂DOP被认定是弱致癌物［J］.精细化工信息，1986（12）

［3］GB/T16292—2010 医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法［S］