阿尔茨海默病患者弥散张量成像研究

李辉，陶磊，倪萍，聂玫，吴清清，吴玉珍，陈自谦

南京军区福州总医院

a. 医学影像科，

b. 医学工程科，福建 福州 350025

阿尔茨海默病患者弥散张量成像研究

李辉a，陶磊a，倪萍b，聂玫a，吴清清a，吴玉珍a，陈自谦a

南京军区福州总医院

a. 医学影像科，

b. 医学工程科，福建 福州 350025

目的 研究阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的弥散张量成像（DTI）改变，为AD的早期诊断提供依据。方法 采用3.0T磁共振扫描仪对17例AD病人及17例对照组被试进行DTI检查。测量默认模式网络各种子点的FA值及脑白质纤维束感兴趣区的FA值。结果 AD组默认网络各脑区FA值较对照组均减低；联络系（双侧扣带束前、后部）、连合系（胼胝体膝部、体部及压部）、投射系（内囊前、后肢）的感兴趣区FA值较对照组均减低。结论 阿尔茨海默病患者与正常老龄化组相比，弥散张量成像存在着特殊改变，能够为早期诊断阿尔茨海默病提供有效的功能影像学依据。

超导磁共振机；阿尔茨海默病；弥散张量成像；默认模式网络

专栏——磁共振新技术在阿尔茨海默病诊断中的应用

编者按：磁共振成像由于其良好的软组织对比度、丰富的成像序列、以及功能和分子水平的应用，已经成为临床医学最有潜力、应用最广泛的影像诊断手段。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种多发于老年人，以进行性认知障碍、行为改变和记忆能力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，发病率较高，平均生存期只有5.5年；其发病机制目前尚不完全清楚，也缺乏早期诊断的可靠指标，临床诊断主要依靠神经心理学检查，确诊则需要靠尸检病理学检测。随着医学影像学的不断发展，多模态功能磁共振成像技术对AD的早期诊断提供了新的手段。而磁共振系统的可靠性和稳定性对功能磁共振研究结果至关重要，本期专栏通过介绍磁共振波谱、低频振幅静息态功能磁共振（fMRI）、局域一致性静息态fMRI、弥散张量成像等多模态磁共振成像技术在AD早期诊断中的应用，希望对磁共振新技术在脑功能临床应用有所启发；同时介绍了SPM技术在磁共振系统时间稳定性的应用以及磁性物质对磁共振波谱的影响，探讨功能磁共振质量控制研究的新方法。

栏目主编：倪萍

倪萍：南京军区福州总医院医学工程科主任，高级工程师，从事医疗设备维修维护、管理及计量质量控制工作，在磁共振成像设备及技术方面有较深入的研究，全面开展磁共振设备应用安全和质量控制研究，建立了一套安全和质量控制的规范化管理措施，作为主要专家编写了军队磁共振质量控制检测规范；获省部级科技一等奖1项，二等奖2项。现任中华医学会医学工程学分会委员，全军计量科委会急救设备质量安全控制专委会副主任委员，南京军区卫生装备学会副主任委员，全军卫生装备委员会委员，中国医师协会临床工程师分会常务委员、中国医学装备协会医学计量测试专委会常务委员，《中国医疗设备》杂志常务编委、福建分省委员会主任、专栏主编等职务。

0 前言

阿尔茨海默病（AD）是引起老年人痴呆的重要原因，占所有老年人痴呆患者的50%～70%[1]。目前其确诊尚需病理学检查，老年斑和神经纤维缠结目前仍是诊断AD 的唯一金标准[2]。目前对阿尔茨海默病的诊断主要依靠神经心理学检测，缺乏客观标准。近年来，功能神经影像学迅猛发展，特别是弥散张量成像的发展，使阿尔茨海默病的影像学评价成为可能。

弥散张量成像 （diffusion tensor imaging，DTI）是一种可以通过测量组织内水分子扩散的程度和方向从而显示脑白质纤维束并定量测定其损害程度的技术，可以用来评价组织结构的完整性，为组织的显微结构和病理改变提供很有价值的信息。脑白质组成的主要结构是髓鞘覆盖轴突形成的定向独立的纤维束，而这种结构恰好限制了水分子向各个方向的自由扩散，具有比其他组织（例如灰质）更高的各向异性。利用DTI可以得到扩散系数D、张量矩阵及其本征值λ和对应的本征向量e。利用这些参数，可以反映脑白质纤维束的完整性，并且可以在此基础上进行白质纤维束追踪成像，进而对脑灰质区域间的白质纤维连接进行分析。DTI测得的白质各向异性被认为是神经轴突完整与否的指标，是目前唯一能在活体测量白质密度或完整性的技术。DTI独特的优势为AD的早期检测及诊断提供了可能。

目前国内外关于引用DTI研究老年性痴呆已取得不少研究成果，Bozzali等[3]研究16例AD患者后发现，患者在胼胝体、额、颞、顶叶平均弥散系数增高、各向异性（Fractional Anisotropy，FA）降低。该研究还认为AD患者的白质纤维改变, 很可能继发于相应皮层的神经元丢失导致的wallerian变性。Medina等[4]使用基于体素的形态测量学( voxel-based morphometry，VBM）方法研究发现：大部分MCI及轻度AD患者的DTI图像中，FA值出现减低的部位主要集中于上纵束、额上回的弓状纤维、后扣带束、丘脑上及下脚、双侧大脑皮质下核团旁白质、双侧扣带回前部皮质下白质、内囊等。有研究表明MCI的FA在后扣带回减低，在胼胝体并无减低；而AD的扣带纤维和胼胝体压部其FA都有减低。提示DTI对于扣带纤维FA值的测量可能是一个比海马体积测量更为敏感的发现早期AD的病理标志物。在比较海马体积的基础上加入DTI方法，能将AD和MCI从正常对照中区分出来。

1 材料与方法

1.1 临床资料

本研究获得福州总医院伦理委员会批准。病例组选取2012年10月～2013年10月就诊的17名AD患者 (男8例，女9例，平均年龄78.71±5.08岁)。所有患者符合以下诊断标准：① 根据美国神经病、语言沟通和卒中研究所、老年性痴呆及相关疾病学会（NICNDS-ADRDA）制订的标准确定AD诊断；② 简易精神状态检查（mini mental state examination，MMSE）测得痴呆程度MMSE≤23 分；③ 根据Hachinski缺血指数表得分<4 分；④ 临床痴呆分级为1；⑤ 无精神或神经病史；⑥ MRI 检查发现除了脑萎缩和深部白质少量T2WI 高信号(最大直径<1 cm)外，无其他异常改变。

从社区招募正常老年志愿者17例（男9例，女8例），年龄69.87±5.75岁，教育程度均初中毕业及以上。入组标准为：① 有独立的行为能力且神经检查正常；② 无任何精神或神经病史；③ MRI除了脑萎缩和深部白质少量T2WI高信号(最大直径<1 cm)外，无其它异常改变；④ MMSE评分≥27 分。⑤ 临床痴呆分级（CDR）为0。

所有被试者体内均无金属植入物或没有MRI检查禁忌症，自愿参加并签署知情同意书。

1.2 扫描方法及参数

采用德国SIEMENS公司生产的Magnetom TrioTim 3.0 T（Magnetom Trio, Siemens，Erlangen，Germany）超导磁共振机，配套头部相控阵线圈。常规扫描显示大脑内无明显异常信号后，开始行DTI扫描，采用单次激发自旋回波平面成像（single shot spin echo echo-planar imaging，single shot SE EPI ）序列，进行脑的横断面成像，扫描层面平行于前后连合线，TR/TE=2000/30 ms，层厚为4 mm、层间距为0 mm，翻转角Flip angle=90°，FOV=240 mm×240 mm，矩阵64×64，扩散敏感梯度方向数为30，DTI扫描时间为488 s。

1.3 DTI数据后处理

DTI原始图像DICOM数据。经由格式转换工具，在Diffusion Toolkit软件中进行重建（Reconstruction）处理，以计算DTI数据的FA图，利用SPM8将b=0的DTI数据与解剖图像T1模板配准（Coregister Estimate & Reslice）处理，然后将配准所得参数应用于相应FA图上，使所有被试图像信息标准化，并生成配准后的FA图

采用SPM8的二次统计模块及蒙片对正常老年人和AD病人FA参数图进行基于一般线性模型的t检验。

2 结果

测量默认网络各脑区的FA值，并将AD组和正常对照组的FA值进行组间t检验。显示AD组各默认网络脑区FA值均较正常组明显减低（P<0.05)，见表1。

选择脑白质纤维束联络系（双侧扣带束前、后部）、连合系（胼胝体膝部、体部及压部）、投射系（内囊前、后肢）的ROI（图1），取其FA值行统计分析（圆形ROI，面积4 mm2）。选择依据如下：① 联络系（双侧扣带束前、后部）：扣带束位于扣带回和海马旁回的深部，连接边缘叶各部的纤维束。前部与内脏运动、骨骼肌运动或内分泌的情感控制有关，后部与空间定向力或与记忆相关的对周围环境的评价功能有关[5]。② 连合系（胼胝体膝部、体部及压部）：主要连接运动中枢、运动性语言中枢、双侧相应视听中枢及参与共济运动，是综合和汇集双侧大脑半球认知功能的联系通道[4]。③ 投射系（内囊前、后肢）：联系大脑皮层和皮层下结构(包括基底核、间脑、脑干、小脑和脊髓)的上、下行纤维，称为投射纤维，绝大部分的投射经过内囊[6]。测量以上感兴趣区的FA值，比较AD组和正常对照组FA的差异。结果表明，AD组各感兴趣FA值平均值均低于正常对照组，其中右侧内囊前肢两者差异有统计学意义（P<0.05)，见表2。

3 讨论

3.1 阿尔茨海默病背景

以进行性认知、功能及行为退行性病变为主要特征的痴呆在全球广泛存在，给不同国家的社会经济发展带来了严重的负担。目前，全球约有24，000，000痴呆病人，预计2050年患病人口将是目前的4倍[7]。目前，我国AD患者已近600 万，到21 世纪中叶，AD患者将接近2 000万，发病后平均生存时间约7～11年[8]。

目前，国内外对于诊断AD尚无统一公认的特异性诊断标准，主要依靠病理学检查与神经心理学测试，诊断结果存在一定程度的主观性，进而导致准确度及敏感度较低。如何能够早期准确诊断本病并对本病进行干预性治疗已成为当务之急。

3.2 组间检验结果分析

通过对脑白质纤维束ROI的FA值分析，可以发现AD组各ROI（双侧扣带束前、后部、胼胝体膝部、体部及压部、内囊前、后肢）的FA值较对照组均减低，这些研究结果与国内外文献报道相符[9-11]。

扣带束连接广泛，其纤维联系海马、海马旁回、扣带回、前丘脑、杏仁体、隔核、额叶、颗极、岛叶及眶回等，尤其是海马、海马旁回与扣带回的连接通路;扣带束也是重要的胆碱能纤维，在传送乙酞胆碱递质中具有重要作用[5-8]。这些胆碱能纤维各向异性下降可能导致乙酞胆碱的减少，并反映出轴突的丢失并导致脱髓鞘改变。扣带束是构成记忆相关连的Papez回路的重要组成部分，与情景记忆、定向力、构成行为等各种功能有关[12]。扣带束后部的局部损伤，会引起记忆障碍或空间的定向力障碍。Patwardhan[13]等利用PET研究中发现在AD病程早期，扣带束既已出现代谢减低，甚至早于海马。不仅在ROI研究，在利用纤维示踪技术研究中也发现有同样的变化[5]。另外，通过选取后扣带回分别测量两组受试者Reho值，也可以发现AD组病人Reho值较对照组明显减低，说明后扣带回无论在结构成像还是功能成像方面，都与AD患者认知功能的减低密切相关。

通过内囊的传导束主要有皮质脑干束、皮层脊髓束、丘脑皮层束、视觉径路、听觉传导径、额、桥脑束、枕颞桥脑束和大脑皮层到丘脑的传导束。本研究显示双侧内囊前、后肢FA下降，这与之前的研究相符[14]，尤其是皮质-丘脑部位之间的辐射。而此区的辐射投射到运动皮层，这也解释了AD病人出现的运动不协调等临床症状[4]。另外，有学者[15]研究提出，既定认为AD的记忆损害完全归咎于内侧颞叶的神经损害的观点不够全面，而把内侧颞叶、丘脑及后扣带回作为一个整体的功能网络来分析其功能的缺失会更加准确。

胼胝体位于大脑纵裂底部，是连接两侧大脑半球最大的连合纤维束，呈放射状分布于双侧半球相应区域，胼胝体的纤维在半球内向前、后和两侧放射，连接两半球额叶、顶叶、颞叶和枕叶，使大脑在功能上成为一个整体。胼胝体主要连接运动中枢、运动性语言中枢、双侧相应视听中枢及参与共济运动，是综合和汇集双侧大脑半球认知功能的联系通道。人类的情感及各种认知活动，大都需要双侧大脑半球的整合，因此，胼胝体不同部位受损，会出现相应的大脑半球失连接症状[9]，胼胝体膝部连接额部皮层，胼胝体压部连接颞、顶部皮层，通过对前两组感兴趣区的FA测量，我们可以发现压部的FA值减低较膝部更为明显，这与之前的研究相仿[10]，说明颞顶部的纤维连接比额部的纤维连接更易受侵犯。胼胝体体部占胼胝体组成的绝大部分，不仅连接着双侧大脑半球同源的皮层，而且胼胝体部下嘴连接着皮层下核团与内侧颞叶[11]，这也在一定程度上解释了AD组该区域FA下降的病理表现。

4 结论

DTI作为目前唯一的一种无创、体外的检测脑白质纤维束完整性的功能成像方法，为研究AD相关脑白质病变提供了大量的信息。通过分别对连合系、联络系以及投射系三种类型白纸纤维束的定量分析，使得我们能够把微观的病理生理学的发现（老年斑、神经纤维缠结等）与宏观的功能影像学的检测结果（脑灰、白质的萎缩，代谢的减低）更加深入地联系在一起，开阔了我们的视野，进而使得我们有了可靠的工具，深入剖析连接在不同功能脑区之间，繁多而有序的白质纤维束的病理变化，并作为功能影像学与神经心理学的有力补充，为进一步提高早期AD诊断率提供更加可靠的理论依据。

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Study on Diffusion Tensor Imaging of Alzheimer's Patients

LI Huia, TAO Leia, NI Ping2, NIE Meia, WU Qing-qinga, WU Yu-zhena, CHEN Zi-qiana
a. Department of Medical Imaging, b. Department of Medical Engineering, Fuzhou General Hospital of Nanjing Command, Fuzhou Fujian 350025, China.

Objective To explore the changes of FA values obtained by diffusion tensor imaging (DTI) study of patients suffered from Alzheimer’s disease. Methods 17 cases of AD and 17 cases of controls underwent DTI scan using Siemens Magnetom TrioTim 3.0T MR scanner. Fractional anisotropy (FA) values of ROI in white matter tracts and DMN regions were obtained, and FA values of the two groups were compared. Results FA values in different zones in DMN and various regions of interest which represent different types of fibers were lower in AD patients than that in the control group. Conclusion There were typical changes of DTI in AD patients, and it may help the early diagnosis of the disease.

superconducting MRI; Alzheimer's disease; diffusion tensor imaging; default mode network

R197.39；TH789

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2014.11.001

1674-1633(2014)11-0001-04

2014-07-09

福建省社会发展科技重点项目（2012Y0057）；南京军区重大课题（10Z030）。

倪萍，南京军区福州总医院医学工程科主任，高级工程师。

通讯作者邮箱：511091680@qq.com