白色脂肪组织向棕色脂肪组织转化——治疗肥胖的新策略

王 姣，王守俊

来自本文的更多信息：本文聚焦于目前糖尿病代谢病学研究热点问题之一——白色脂肪组织向棕色脂肪组织转化(“棕色化”)，主要通过PubMed、Elsevier、中国知网等数据库检索国内外关于“棕色化”发生机制的最新研究成果，并提出相关问题及猜想，旨在阐明此领域研究动态，并促使该领域研究进一步发展。

肥胖是指因体内能量摄入大于消耗，造成脂肪在体内积聚过多，导致体质量超常的一种疾病[1]。体质指数(BMI)是用来确定肥胖的一项指标，世界卫生组织规定BMI≥25 kg/m2为超重，BMI≥30 kg/m2为肥胖。超重和肥胖是心血管疾病的危险因素，也是2型糖尿病及其并发症发生、发展的重要危险因素。脂肪组织通过产生游离脂肪酸和炎性因子引起胰岛素抵抗、脂代谢异常、内皮功能障碍、血栓及动脉粥样硬化的发生。除此之外，肥胖还与多种肿瘤、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、骨骼肌代谢异常、不孕、抑郁的发病有关[2]。随着生活水平的提高，肥胖一跃成为危害人类健康的主要杀手。目前，肥胖已成为一个全球性问题。

1 肥胖的传统治疗方法

肥胖的治疗主要包括改变生活方式、手术治疗和药物治疗3种方法：(1)改变生活方式，包括饮食疗法和参加有氧运动。饮食疗法是治疗肥胖的基本方法，可分为节食疗法、低热量疗法和极低热量疗法；有氧运动是指消耗时间较长的耐力性运动。但事实证明生活方式干预往往只能取得短暂的成功。(2)手术治疗主要包括Bariatric手术、去脂整形术和胃内水球疗法。虽然手术是目前最有效的治疗方法，但其存在很大的风险。(3)目前可选的减肥药也非常有限，化学药物利莫那班(rimonabant)和西布曲明(sibutramine)已退出欧洲联盟的市场，有关肥胖的中医药研究系统性、严密性还不够强，有关生物制剂瘦素(leptin)的研究显示肥胖者体内可能存在对高leptin水平的抵抗，提示外源性leptin治疗肥胖可能无效[3]。总体来说，目前可用于减肥的有效措施非常少，迫切需要有新的减肥方法出现。

2 棕色脂肪成为治疗肥胖的新靶点

在哺乳动物体内存在着两种不同类型的脂肪细胞，即棕色脂肪细胞和白色脂肪细胞。和主要用于储存能量的白色脂肪组织相比，棕色脂肪组织因表达解偶联蛋白1(UCP1)和细胞内存在较多的线粒体而拥有非战栗产热的能力。体内高水平的棕色脂肪组织可阻止代谢性疾病的发生[4]。

既往认为，随着年龄的增长人体内棕色脂肪组织不断减少，成人后棕色脂肪组织消失。2009年van Marken Lichtenbelt等[5]证实在超重和肥胖人群中棕色脂肪组织的数量明显减少，棕色脂肪组织的数量与BMI、脂肪含量呈反比，棕色脂肪组织确实存在于成人体内并发挥作用，并且肥胖的发生也与棕色脂肪组织数量的减少有着密切联系[5]。棕色脂肪组织的存在提示了一种控制肥胖症的新策略。 有关啮齿类动物的实验研究发现，诱导白色脂肪组织向棕色脂肪组织转化(白色脂肪组织“棕色化”)可以减轻该动物体质量、提高该动物机体的血糖稳态[6]。目前仍在探寻白色脂肪组织“棕色化”的分子机制，试图促使人体内白色脂肪组织向棕色脂肪组织转化，从而解决诸如肥胖、胰岛素抵抗等问题。

3 白色脂肪组织“棕色化”的相关研究

3.1 通过“运动-过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α(PGC-1α)-FNDC5-过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α”途径实现 良好的饮食习惯和适当运动对非药物治疗心血管疾病和代谢性疾病有着重要意义。研究表明运动可以促使白色脂肪组织发生“棕色化”[7]。Handschin等[8]指出运动可以促使肌肉表达PGC-1α，而2型糖尿病患者或缺乏运动的人群PGC-1α表达量减少。PGC-1α是一种辅助转录激活因子，控制着与机体营养、生理信号相关的基因表达。在小鼠实验中，通过增加肌肉PGC-1α的表达可以阻止体质量增加、氧化应激反应、炎症、肌肉消耗、骨质减少的发生，提升代谢指数如胰岛素敏感性等[9]。Boström等[10]的研究揭示了运动促使发生“棕色化”的分子机制，研究发现肌肉中PGC-1α的过度表达可以诱导棕色脂肪组织基因(如UCP1)在白色脂肪组织中表达。进一步探索其发生机制，发现过度表达的PGC-1α有可能促使肌肉释放FNDC5，从而促使白色脂肪组织“棕色化”。肌肉释放的FNDC5是一种Ⅰ型跨膜蛋白，基因序列研究发现，其进入白色脂肪细胞后可能促进了PPARα的表达[10]。PPARα是配体活化受体PPAR家族中的一员，因其在脂代谢、糖代谢、血管生理中发挥作用而被视为相关治疗药物作用的靶点。FNDC5可促使白色脂肪细胞中的PPARα mRNA水平增加3倍，如果采取药物阻断PPARα的表达则阻止了FNDC5发挥“棕色化”的作用[10]。

3.2 PPARα参与脂代谢及“棕色化”的机制 PPAR系列(PPARα，PPARβ，PPARγ)能抑制与代谢性疾病发生相关的危险因子的基因表达，激活PPAR可能对代谢综合征等疾病是有效的治疗方法，因此其药用的可能性正被广泛研究[11]。研究表明PPARα控制着大量有关脂肪及脂蛋白代谢的基因表达，PPARα的激活物可以通过增加肝脏脂肪酸的氧化、抑制脂肪细胞的肥大或增生、减少血液循环中三酰甘油水平来阻止啮齿类动物肥胖的发生[11]。PPARα的激活物还可以提高机体内血糖和能量的稳态，控制解偶联蛋白(UCPs)的表达，如增加棕色脂肪组织UCP1、肝细胞UCP2、骨骼肌细胞UCP3 mRNA的水平。Wy-14，643作为PPARα的激动剂可以增加小鼠前脂肪细胞中UCP3 mRNA的水平，抑制白色脂肪细胞中游离脂肪酸合成三酰甘油，从而直接控制白色脂肪细胞中的脂代谢而控制肥胖[12]。从分子结构上来看，PPARα位于细胞核，结合其配体后结构改变，从而促使目的基因转录激活。像其他核受体一样PPARα也由典型的6个功能区构成，分别是A/B、C、D和 E/F[13]。研究表明PPARα的激活与有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)相关，受磷酸化的控制[14-15]，与此同时其活化与PPARα受体结构的AF-2区和维甲酸X受体α(RXRα)形成异源二聚体也密切相关[11]。

目前研究发现，单独使用Wy-14，643并不能促使“棕色化”的发生，除非联合使用维甲酸[16]；有研究认为PPARα能促使“棕色化”的发生，但前提是需激活有丝分裂原活化蛋白激酶[17]。

3.3 维甲酸参与脂代谢及“棕色化”的机制研究 类维生素A是一种化合物，控制着机体脂肪及能量的代谢，有治疗包括肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和动脉粥样硬化等慢性病的潜能[18]。维甲酸在细胞内主要由视黄醛合成，是细胞内主要的具有活性的类维生素A，控制着细胞内的基因表达[19]。研究表明，维甲酸对哺乳动物脂肪代谢的生化过程包括脂肪细胞分化、适应性热代谢、脂肪酸氧化分解等均有重要影响[20]。啮齿类动物实验研究发现维甲酸有减轻体质量、升高体温、提高胰岛素敏感性、促进脂肪分解的作用，并且可以促使棕色脂肪组织和骨骼肌表达UCP1[21]。正因为类维生素A在脂肪组织的内稳态上发挥积极作用，维甲酸对脂肪细胞的生物学特性有多重影响，包括影响棕色脂肪的产热能力、白色脂肪细胞的氧化代谢和分泌能力及脂肪细胞的形成，因此越来越受到关注[20]。关于维甲酸参与哺乳动物脂代谢的分子机制，Blomhoff等[22]研究发现维甲酸(包括全反式维甲酸，9-顺式维甲酸等同分异构体)结合并激活两种类型的细胞核受体即维甲酸受体(RARs)和维甲酸X受体(RXRs)，并且这两种受体均有α、β和γ 3种亚型。维甲酸受体与全反式维甲酸和9-顺式维甲酸有高亲和力，维甲酸X受体则仅结合9-顺式维甲酸。在细胞实验和小鼠活体实验中，有关维甲酸对脂肪组织的影响研究显示，全反式维甲酸和9-顺式维甲酸均可促使棕色脂肪细胞表达UCP1，除此之外还减少了棕色脂肪组织的脂质含量和棕色脂肪组织的重量。Serra等[23]发现β-胡萝卜素及其他类胡萝卜素也可以促使棕色脂肪细胞UCP1的表达，可能是由于其转换成维甲酸后发挥的作用。小鼠活体实验表明全反式维甲酸引起的体内脂肪减少主要是增强了脂肪酸氧化及能量消耗，同时也减少了白色脂肪组织的产生。给予全反式维甲酸喂养的小鼠，白色脂肪组织中可以产生与脂肪酸氧化有关的一系列转录因子及酶如PPARα、PGC-1α、CPT1和醛脱氢酶9的表达水平增高；同时白色脂肪细胞表达解偶联蛋白(UCP1、UCP2、UCP3)和呼吸链相关成分的mRNA，以及腹股沟处白色脂肪组织表达UCP1蛋白，伴随脂肪细胞体积减小，脂肪细胞内脂滴的数量增多[24-25]。高氧化能力、UCP1的表达、细胞内脂滴增多是棕色脂肪细胞的3大明显特征，全反式维甲酸有促使白色脂肪表现出类似棕色脂肪表型的倾向。Mercader等[26]研究发现全反式维甲酸促使白色脂肪组织中不活跃的(即磷酸化的)视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)增多，不活跃的pRb在白色脂肪组织及棕色脂肪组织中也可增强能量代谢，阻止饮食引起的肥胖的发生，这是其促使发生类似“棕色化”的可能机制之一。

为何单独使用PPARα激动剂不能促使“棕色化”的发生，联合使用维甲酸后发生的“棕色化”与单独使用维甲酸发生的“棕色化”有何不同，参与“棕色化”发生的信号通路目前尚未明确，某些信号通路如MAPKs的激活是否是“棕色化”发生的必要条件。这些都有待进一步探索。

4 结语

虽然目前白色脂肪组织“棕色化”还尚未在人体中发现，“棕色化”的发生机制也尚未明确，但已发现成人体内存在棕色脂肪组织，随着对啮齿类动物白色脂肪组织“棕色化”发生机制的研究，会对今后临床上肥胖症、糖尿病等代谢性疾病的药物治疗开辟新的途径。

1 邹大进.肥胖治疗研究的现状与展望[J].药学服务与研究，2002，2(2)：73-78.

2 塞伦，张会志，苏胜偶.回顾与展望肥胖的药物治疗[J].糖尿病天地·临床，2010，4(7)：318-327.

3 Fujioka K，Patane J，Lubina J，et al.CSF leptin levels after exogenous administration of recombinant methionyl human leptin[J].JAMA，1999，282(16)：1517-1518.

4 Castillo-Quan JI.From white to brown fat through the PGC-1α-dependent myokine irisin：implications for diabetes and obesity[J].Dis Model Mech，2012，5(3)：293-295.

5 van Marken Lichtenbelt WD，Vanhommerig JW，Smulders NM，et al.Cold-activated brown adipose tissue in healthy men[J].N Engl J Med,2009,360(15)：1500-1508.

6 Zhou Z，Yon Toh S，Chen Z，et al.Cidea-deficient mice have lean phenotype and are resistant to obesity[J].Nat Genet,2003,35(1)： 49-56.

7 Dunstan D.Diabetes:exercise and T2DM-move muscles more often![J].Nat Rev Endocrinol,2011,7(4)：189-190.

8 Handschin C，Spiegelman BM.The role of exercise and PGC1alpha in inflammation and chronic disease[J].Nature,2008,454(7203)：463-469.

9 Wenz T，Rossi SG，Rotundo RL，et al.Increased muscle PGC-1alpha expression protects from sarcopenia and metabolic disease during aging[J].Proc Natl Acad Sci USA ,2009,106(48)：20405-20410.

10 Boström P，Wu J，Jedrychowski MP，et al.A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis[J].Nature,2012,481(7382)：463-468.

11 Yoon M.The role of PPARalpha in lipid metabolism and obesity：focusing on theeffects of estrogen on PPARα actions[J].Pharmacological Research，2009，60(3)：151-159.

12 Cabrero A，Alegret M，Sánchez R，et al.Peroxisome proliferator-activated receptor alpha(PPARalpha)activators，bezafibrate and Wy-14，643，increase uncoupling protein-3 mRNA levels without modifying the mitochondrial membrane potential in primary culture of rat preadipocytes[J].Arch Biochem Biophys，2000，380(2)：353-359.

13 Boitier E，Gautier JC，Roberts R.Advances in understanding the regulation of apoptosis and mitosis by peroxisome-proliferator activated receptors in pre-clinical models：relevance for human health and disease[J].Comparative Hepatology，2003，2(1)：3.

14 Juge-Aubry CE，Hammar E，Siegrist-Kaiser C，et al.Regulation of the transcriptional activity of the peroxisome proliferator-activated receptor alpha by phosphorylation of a ligand-independent trans- activating domain[J].J Biol Chem，1999，274(15)：10505-10510.

15 Shalev A，Siegrist-Kaiser CA，Yen PM，et al.The peroxisome proliferator-activated receptor alpha is a phosphoprotein：regulation by insulin[J].Endocrinology，1996，137(10)：4499-4502.

16 Oberkofler H，Esterbauer H，Linnemayr V，et al.Peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)gamma coactivator-1 recruitment regulates PPAR subtype specificity[J].J Biol Chem，2002，277(19)：16750-16757.

17 Beranger GE，Karbiener M，Barquissau V，et al.In vitro brown and "brite"/"beige" adipogenesis：human cellular models and molecular aspects[J].Biochim Biophys Acta,2013,1831(5)：905-914.

18 Villarroya F，Iglesias R，Giralt M.Retinoids and retinoid receptors in the control of energy balance：novel pharmacological strategies in obesity and diabetes[J].Curr Med Chem，2004，11(6)：795-805.

19 Blomhoff R，Blomhoff HK.Overview of retinoid metabolism and function[J].J Neurobiol，2006，66(7)：606-630.

20 Bonet ML，Ribot J，Palou A.Lipid metabolism in mammalian tissues and its control by retinoic acid[J].Biochim Biophys Acta，2012，1821(1)：177-189.

21 Mercader J，Palou A，Bonet ML.Induction of uncoupling protein-1 in mouse embryonic fibroblast-derived adipocytes by retinoic acid[J].Obesity(Silver Spring)，2010，18(4)：655-662.

22 Blomhoff R，Blomhoff HK.Overview of retinoid metabolism and function[J].J Neurobiol，2006，66(7)：606-630.

23 Serra F，Bonet ML，Puigserver P，et al.Stimulation of uncoupling protein 1 expression in brown adipocytes by naturally occurring carotenoids[J].Int J Obes Relat Metab Disord，1999，23(6)：650-655.

24 Mercader J，Ribot J，Murano I，et al.Remodeling of white adipose tissue after retinoic acid administration in mice[J].Endocrinology，2006，147(11)：5325-5332.

25 Berry DC，Noy N.All-trans-retinoic acid represses obesity and insulin resistance by activating both peroxisome proliferation-activated receptor beta/delta and retinoic acid receptor[J].Mol Cell Biol，2009，29(12)：3286-3296.

26 Mercader J，Ribot J，Murano I，et al.Haploinsufficiency of the retinoblastoma protein gene reduces diet-induced obesity，insulin resistance，and hepatosteatosis in mice[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2009，297(1)：E184-E193.