外膜滋养血管在动脉粥样硬化中的作用

刘美之 常丽萍，2 郎艳松 张鑫月 贾振华

(河北医科大学，河北 石家庄 050017)

随着全球经济的快速发展与物质生活水平显著的提高，动脉粥样硬化的发病率日益增加，有关冠心病、脑卒中、猝死等心脑血管重大疾病已成为全球和我国的第一位死亡原因。以脂质沉积和斑块形成为特征的动脉粥样硬化是心脑血管疾病发生的主要病理基础。积极预防与治疗动脉粥样硬化，阻止其发生与发展，对防治心脑血管疾病具有重大意义。

1 滋养血管的分布、分类与功能

研究证实动脉粥样硬化是易发生在大动脉的疾病，大动脉的血管外膜结构成分复杂，包含有多种细胞类型，如树突状细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等免疫调节细胞以及成纤维细胞、滋养血管与肾上腺素能神经、淋巴管，共同构成一个动态的免疫-神经-内分泌调节网络。其中“滋养血管”在血管壁上含量非常丰富，主要分布在血管外膜和中膜的外1/3，供应氧气和营养物质给动脉管壁，并带走血管壁的代谢废物，保证动脉正常的新陈代谢，因此外膜滋养血管对维持动脉管壁的正常结构和功能有重要作用〔1〕。

滋养血管主要起源于动脉的外膜，生理条件下，从外膜不断分支延伸到中膜外1/3，形成一个密集的微血管网。滋养血管网络可分为动脉性微血管和静脉性微血管；按其走行的不同，又可分为一级滋养血管和二级滋养血管，一级沿着宿主血管纵行方向延伸，二级包绕在宿主血管外周，横向布散〔2〕。有文献〔3，4〕报道在不同的血管床，滋养血管网的空间密度表现不尽相同，通过显微CT可视观察到冠状动脉外膜的滋养血管密度最高，其次是肾动脉、颈动脉和股动脉。

2 滋养血管的病理生理特性

有关动物实验研究发现血管壁厚度是决定滋养血管是否存在的一个重要因素。在主动脉管壁厚度超过0.5 mm时，外膜滋养血管才可以延伸进入血管中膜层〔5〕。在此基础上，Wolinsky等〔6〕进一步修正，更加精确地定义为当主动脉壁厚度超过29片层，滋养血管出现在血管中膜层。如人的腹主动脉厚度仅有28片层，在中膜就无滋养血管分布，但事实表明腹主动脉更容易发生动脉粥样硬化，这可能提示了滋养血管为中膜提供的血液供应对血管壁可能具有保护作用，管壁减少的滋养血管血流量可能会促进动脉粥样硬化。另外，氧张力又是影响滋养血管存在的另一重要决定因素。在厚度较薄但腔内氧张力较低的大静脉和肺动脉管壁处，仍发现有致密的滋养血管网〔7，8〕。因此血管壁厚度增加或缺氧性疾病可能对宿主血管产生重要意义。

像其他阻力小动脉，动脉性滋养血管受神经支配的调节，主要由交感神经支配。在一些滋养血管中也存在其他神经递质调节，人的隐静脉〔9〕和鼠的颈总动脉〔10〕滋养血管周围有血管降钙素基因相关肽(CGRP)和P物质(SP)。滋养血管的内皮表面区域与宿主血管相似，较大滋养血管具有规律分层的血管结构，包括内皮细胞、血管平滑肌细胞和周围结缔组织〔11，12〕，因此滋养血管不是一个被动的血液流动和血管灌注通道，可能积极地调节自身张力。Ohhira等〔13〕取下犬胸主动脉上的一段滋养血管，结果表明滋养血管对缩血管物质是敏感的：5-羟色胺>去甲肾上腺素=肾上腺素>多巴胺。Scotland等〔14〕研究发现猪的分离滋养血管在一些收缩剂作用下收缩，反应情况完全不同于其他小动脉。滋养血管对ET-1产生浓度依赖的收缩，对去甲肾上腺素、血栓素A2、血管紧张素Ⅱ似乎是相对迟钝的。在一些血管扩张药作用下，如乙酰胆碱、组胺、异丙肾上腺素、腺苷三磷酸(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)和腺苷或硝普钠，滋养血管敏感发生扩张，灌注压力显示降低〔13〕。血管扩张剂缓激肽(BK)、SP、CGRP，也可使离体滋养血管舒张〔14〕。由于它们对血管扩张药较血管收缩剂增强的敏感性，滋养血管能够保持一个扩张状态，因而充足的血液能够流向血管壁。因此，滋养血管可能与营养需要紧密相关〔12〕。

3 滋养血管病理性新生参与动脉粥样硬化

Kwon等〔15〕人观察到在动脉粥样硬化早期高脂血症猪的冠状动脉，发现外膜滋养血管在大血管病变形成之前已经出现异常增生，可见滋养血管空间密度增加，一级滋养血管直径降低，并以二级滋养血管增生为主，以致一级滋养血管与二级滋养血管数量比值发生逆转，由正常情况的3∶2发展到1∶2，形成一个相当紊乱、密度增加、不规则的微血管网络。Staub等〔16〕根据临床147例动脉粥样硬化患者的颈动脉超声造影进行回顾性分析与研究，发现随着动脉粥样硬化病程进展，外膜滋养血管的增生程度与斑块内新生血管网关系密切，两者呈正相关性增加。有实验表明斑块内有多于96%微血管来自动脉外膜，穿透中膜进入到斑块内部〔17〕。Moulton等〔18〕运用血管新生抑制剂长期干预载脂蛋白E缺乏小鼠，可以使血管内膜微血管数量新生减少，斑块生长减慢。因此血管新生可能加速了动脉粥样硬化发生的脂质沉积过程，参与斑块形成。

3.1滋养血管在动脉粥样硬化形成中的作用 动脉粥样硬化是影响大动脉整个血管壁的进展性炎性疾病。尽管内皮功能障碍是构成动脉粥样硬化发展的第一步，但大动脉血管外膜的滋养血管在动脉粥样硬化发病机制中可能有一个决定性的作用〔12〕。在动脉粥样硬化早期，滋养血管和宿主血管内皮功能相互作用，损伤内皮功能。即使在正常生理条件下，滋养血管数量可以终生保持不变，但动脉的急性损伤可以引起滋养血管的增殖〔11〕。ET-1的升高可以引起滋养血管收缩，结果营养血管壁的血流量减少〔19，20〕。几项研究〔20～22〕表明，滋养血管血流受损可能是血管壁组织缺氧、动脉粥样硬化发生、或其他大血管退行性变的一个因素。

低密度脂蛋白跨内皮转运增加似乎参与了动脉粥样硬化形成的最早期阶段。动脉壁的滋养血管对低密度脂蛋白转运增加，或有害物质的清除能力降低，导致动脉粥样化形成的一个显著因素。低密度脂蛋白的转运和可能的氧化产物相对滋养血管新生可能以更大速率在发生，先于动脉壁细胞浸润/增殖，因为新生血管功能异常，不能够正常及时调节这一病理过程〔23～26〕。此外，滋养血管的氧输送减少也是构成导致动脉粥样化形成的一个关键因素。低氧张力已被证明可以加速动脉粥样硬化和干扰的低密度脂蛋白转运。滋养血管对氧张力的敏感性，可能因为斑块闭塞的动脉性滋养血管的氧张力在血管壁的降低而被激增〔27～30〕。Williams等〔31〕认为粥样硬化的动脉滋养血管的平滑肌对血管收缩剂更敏感，滋养血管收缩，流到血管壁的血液减少，导致血管壁的进一步缺氧，加速动脉粥样硬化的进展。

正常的动脉外膜不发生血管炎症，随着动脉粥样硬化斑块形成的程度，外膜炎症加重。这种炎症反应与滋养血管的增加相关。随着新生血管连通到宿主血管，这些不成熟的新生血管内皮渗透性和脆性增加，可能成为巨噬细胞和炎症因子的通道，炎症因子促进动脉粥样硬化的发展和反过来促进血管生成。Moulton等〔32〕报道在抑制apoE-小鼠滋养血管新生后，一方面可以减缓硬化病变的进展，长入中膜和内膜的异常滋养血管通过运输生长因子和激素可以营养和稳定增长的斑块，可以维持营养血液流到增厚的血管壁，限制病变进展。但另一方面认为，滋养血管闭塞导致动脉壁的变弱、中膜部分坏死，即使血浆胆固醇水平很低，也可使血管内膜下发生脂质沉积〔18〕。

3.2滋养血管在动脉粥样硬化斑块破裂中的作用 动脉粥样硬化斑块破裂是导致不稳定心绞痛和心肌梗死的关键和最终事件。剪切应力或湍流的损伤、滋养血管的破裂、血管痉挛、圆周应力增加已被提议作为斑块破裂的前导。动脉粥样硬化破裂的斑块和血管壁微血管的增加显示微血管和斑块稳定之间存在联系，抑制斑块血管新生有利于斑块的稳定〔33，34〕。此外一些研究认为滋养血管出血可能是不稳定粥样硬化病变形成的确切因素〔35〕。Moreno等〔34〕观察到破裂斑块与未破裂斑块相比，新生血管总密度较高，此外纤维钙化斑块与脂质丰富的和破裂的斑块相比，新生血管总密度降低。轻微炎症病变伴随低密度的新生血管，中度炎症病变有中等密度的新生血管，重度炎症的滋养血管密度最高〔34〕。

4 动脉粥样硬化外膜血管新生的重要机制

研究〔36〕认为参与调节动脉粥样硬化外膜滋养血管新生的潜在机制包括血管炎症、氧化应激等，外膜氧化应激不仅可以刺激血管新生因子如内皮细胞生长因子(VEGF)、PIGF和bFGF表达，还可能通过刺激细胞因子产生，引起血管壁炎症过程，形成通透性较高、空间密度增加的异常微血管。目前以微血管炎症和氧化应激为靶点是减少动脉粥样硬化发病率和延缓动脉粥样硬化进程的新热点疗法。

4.1炎症机制 炎症是动脉粥样硬化发生的重要机制，至今在医学界仍占主导地位。血管球囊损伤成形术结果显示，数小时内，P选择素和VCAM-1首先在外膜滋养血管内皮细胞表达上调，损伤后2 h，中性粒细胞在动脉外膜和血管周组织聚集。第14天，外膜VCAM-1表达减少，而中膜和新生内膜VCAM-1表达出现〔37〕。外膜组织分布有大量炎性细胞，血管损伤后，存在“由外向内”炎症反应的动态过程。外膜新生滋养血管与炎症关系相互影响。一方面新生滋养血管通透性较高，可成为外膜大量炎性细胞与炎性因子向内膜输送的通道，另一方面炎性相关因子又可刺激血管新生。实验研究表明，血液中的成分如白蛋白、纤维蛋白原等可以从高通透性的新生血管中渗漏出来。白蛋白可引起血管壁的水肿，促进斑块的生长。渗漏的蛋白成分还可引起炎症细胞的浸润和炎症反应的发生。同时IgG/IgM的炎细胞也可以从新生血管中渗漏出来，参与促进AS的发生发展〔38〕。Gössl 等〔39〕研究观察到在AS早期滋养血管新生过程中，肿瘤坏死因子(TNF-α)、核转录因子(NF)-κΒ、白介素(IL)-6等呈高表达。Sluimer等〔40〕认为血管外膜炎症是刺激动脉粥样硬化滋养血管新生的触发因素之一，随着血管壁增厚，局部发生缺氧，可诱导分布于中膜外层平滑肌细胞表达低氧诱导因子-1(HIF-1α)，激活血管VEGF和一氧化氮合酶(NOS)，刺激VV增生。

4.2氧化应激机制 氧化应激指机体在遭受各种有害刺激时，活性氧(ROS)产生过多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系统与抗氧化系统失去平衡，导致氧化产物在体内蓄积，从而引起的一系列生物反应的过程。传统观点认为氧化应激是动脉粥样硬化斑块形成的重要机制，但在动脉粥样硬化发生早期，整个氧化还原系统尚未发生变化时，外膜局部已经表现出一些酶活性的改变、p22phox基因表达明显增加以及ROS的大量生成〔41〕。

血管新生不仅是胚胎发育与创伤修复的重要生理过程，同时也参与癌症、糖尿病视网膜病变、动脉粥样硬化的病理过程。内皮细胞增殖、迁移、管腔形成是血管新生的基本过程。氧化应激直接参与了所有机制，已有研究显示，氧化应激可以激活MAPK信号转导通路，引起细胞外信号调节激酶(ERK)、氨基末端激酶(JNK)和核转录因子NF-κB、激活蛋白AP-1基因表达上调，调节MMP-2/MMP-9和VEGF的表达，参与VEGF诱导动脉壁的血管新生〔42〕。

5 结 语

长期以来，人们认为血管外膜主要为一层结缔组织，对血管、神经末梢、滋养血管仅起支撑作用，关于外膜上滋养血管在动脉粥样硬化病变发生发展的过程作用研究亦受到忽视。然而，随着科学技术的进步，国外近一百多年研究越来越充分证明外膜不再是“旁观者”，而是重要的“参与者”，滋养血管病变参与了动脉粥样硬化的全过程，甚至先于大血管内皮功能障碍。但外膜滋养血管病变在动脉粥样硬化早期发生的作用研究尚未引起广泛关注和注意。外膜滋养血管在动脉粥样硬化形成中的作用，是动脉粥样硬化的成因、结果或仅仅起作用，以及滋养血管增生的具体机制及复杂的信号转导等问题，目前尚未明确提出，有关的实验研究有待进一步探索与证明。

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