舒张性心力衰竭研究进展

李 冰 杨 萍

(吉林大学中日联谊医院心内科，吉林 长春 130033)

舒张性心力衰竭(DHF)也称为左室射血分数(LVEF)正常的心力衰竭(HFPEF)或者收缩功能保留的心力衰竭，即患者有心力衰竭症状，但LVEF值正常。严格说来DHF的外延要小于LVEF正常的心力衰竭，其核心的病理生理机制是心肌的舒张异常。Kessler〔1〕临床研究中将DHF定义为LVEF正常或接近正常同时无进展性左室扩大。

1 流行病学

2006年，ADHERE数据库〔2〕通过统计分析100 000个住院患者的相关数据发现，患有HFPEF的患者(LVEF≥40%)多为老年女性和高血压患者，占住院心力衰竭患者的50.4%。此类患者多无心梗病史且之前未服用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。Tribouilloy等〔3〕对799名住院的心力衰竭患者进行研究，发现HFPEF患者占心力衰竭患者的一半以上(55.6%，EF≥50%)，老年女性居多。并通过随访5年发现，相对于年龄和性别相仿的一般患者群，HFPEF的生存率低(43% vs 72%)，同EF值减低人群的相似(43% vs 46%;P=0.95)。有研究显示相比收缩功能异常的患者HFPEF在院死亡率低,但二者总的住院天数，重症单元治疗的时间及存在心力衰竭症状的风险相似，并发现肥胖及吸烟亦是DHF的危险因素〔3，4〕。

2 发病机制

2.1Ca2+循环异常 细胞内Ca2+循环异常是导致DHF舒张功能受损的重要原因〔5〕。心肌缺血可致舒张期胞质Ca2+超载，使Ca2+与肌钙蛋白不易解离,原肌凝蛋白不能恢复原位，肌凝蛋白和肌动蛋白未脱离接触造成整个舒张期心肌持久性挛缩及主动松弛障碍；此外，胞质内Ca2+浓度升高可激活细胞内的一系列Ca2+依赖ATP酶,使ATP降解增加致能量代谢异常。而心肌细胞内ATP减少会导致Ca2+转运和分布异常，同时质膜上的Na+-K+-ATP酶因ATP缺乏使细胞内外Na+-K+转运障碍，致细胞内Na+升高，从而激活Na+-Ca2+交换体，引起过量的Ca2+进入细胞加重Ca2+超载形成恶性循环。

2.2分子学机制 基质金属蛋白酶(MMPs)、金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)〔6〕及高同型半胱氨酸血症均可致心脏舒张功能减退。近期研究指出MMPs和TIMP所致的细胞外基质积聚及左室向心性重构同心脏舒张功能减退有关。是由于MMPs降解细胞外基质结构蛋白、TIMP表达增加致心肌细胞及左室肥大及二者激活细胞外基质的信号分子致心肌成纤维细胞的胶原合成所引起。另有研究指出MMP/TIMP比值和纯MMP效能在老年群体里表达低，导致细胞外基质降解能力下降，是老年人群心脏舒张功能不全的机制之一〔6〕。而高同型半胱氨酸血症可减少神经源性和内皮一氧化氮(NO)生成，损害心脏舒张期的舒张功能〔7〕。动物试验显示，有高同型半胱氨酸血症的动物存在由于血管周围及间隙胶原的沉积所致的明显心脏重构〔8〕。

2.3病理生理学 DHF患者的一个重要病理生理过程是心室顺应性降低，使压力容积环的下部升高，提示舒张期充盈时心腔内压力增高。另外心力衰竭患者存在的氧化机制慢性恶化会引起氧化应激致亚细胞改变。在这种情况下氧化剂产生一些心脏血管的活性氧族，特别是黄嘌呤氧化酶的高表达可致心脏肥厚、心肌纤维化、左室重构及收缩功能受损，使心力衰竭患者心功能更差〔9〕。

心肌细胞内的肌联蛋白、微管和细胞外胶原纤维是影响心肌黏弹性的重要因素，而心肌黏弹性是决定心脏舒张功能的主要因素之一。Jing等〔10〕对心肌肌钙蛋白基因敲除小鼠的研究指出，肌钙蛋白的缺乏会损害左室的舒张功能导致DHF的发生。DHF患者存在心肌细胞骨架蛋白排列紊乱，从而导致心肌肥厚和心力衰竭的细胞内信号、心肌细胞功能连接及细胞外基质的异常〔11〕。

2.4相关假说 ①单一综合征，指出HFPEF和LVEF减低的心力衰竭(HFREF)之间最大的不同在于左室扩大的程度和左室重构的形状。因此假定有一以左室重构为起点的HFPEF向HFREF发展的过程。研究〔12〕发现起初以向心性左室重构和显著左室舒张功能不全为典型表现的肥厚梗阻性心肌病患者，有3.5%逐渐发展为偏心性左室重构。一个小型、连续的超声研究〔13〕通过3个月随访发现有1/5的HFPEF患者LVEF逐渐降低(<45%)。这两个研究都说明存在HFPEF向HFREF的转变。

②两个综合征，指出HFPEF和HFREF一种为LVEF降低，一种为LVEF正常但舒张功能不全。研究显示HFREF呈离心性左室肥厚而HFPEF呈向心性肥厚；HFPEF左室壁质量体积比高，而HFREF低；HFPEF心肌细胞直径较HFREF大1倍,且心肌的肌丝密度也更高；应用碘氧基苯甲醚染色后发现HFREF患者有较多顺应性好的肌联蛋白,而DHF患者顺应性好的肌联蛋白少；HFPEF和HFREF患者还存在MMPs和TIMPs的不同；对移植心脏进行钙处理，观察发现HFPEF中选择性干扰松弛和舒张表现显著。药物干预临床试验〔14〕也显示HFPEF患者对传统治疗HFREF有效的药物无反应。这些都提示两者可能存在不同的病理生理机制。总之，DHF为单一综合征还是两个综合征目前还不清楚,因此应用HFPEF和HFREF进行描述舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭可能更为准确〔15〕。

3 诊 断

HFPEF的诊断必须包括：①心力衰竭的临床症状和体征；②正常或轻度异常的左室收缩功能及正常的左心室腔(LVEF>50%，左室舒张末期容积指数<97 ml/m2)；③左室舒张功能异常的证据，左室弛张、充盈、舒张顺应性异常和室壁僵硬度增加。须符合以下任一指标：PCWP>12 mmHg；LVEDP>16 mmHg；左室舒张时间>48 s；左室舒张僵硬度>0.27；超声相关结果或生化指标提示舒张功能异常〔12〕。

若组织学超声示〔8<(E/E′)<15〕即属于可疑DHF患者。可以用心脏核磁检查证明其是否存在左室收缩功能正常或大致正常，左室容积正常，左室肥厚及左房扩大等左室舒张功能受损的证据，以明确DHF的诊断。

欧洲心脏病学会指出BNP须和左室舒张功能受损的超声指标一同作为诊断依据。但单独BNP可以作为心力衰竭的排除标准，如果患者表现为无体液潴留的呼吸困难且NT-proBNP<120 pg/ml或BNP<100 pg/ml,基本可排除各种原因引起的心力衰竭。

4 治 疗

美国心脏病学院(ACC)和美国心脏病协会(AHA)共同推荐治疗DHF在于控制血压、心率，降低中枢血容量和减轻心肌缺血，从而改善左室功能及血流动力学水平。DHF的治疗包括减肥、戒烟、控制饮食、限制饮酒和适当运动等改变生活方式的治疗；也包括应用ACEI、ARB、β-受体阻滞剂等药物的治疗。Podolec等〔16〕研究指出运动并非心力衰竭的禁忌证，适当运动对稳定型心力衰竭患者来说可以改善运动耐量、提高生活质量及降低死亡率。

4.1药物治疗

4.1.1ARB和ACEI 二者可减少血管紧张素或阻断血管紧张素Ⅱ的受体，从而直接影响心肌的松弛和顺应性，减少间质胶原沉着和纤维化。通过改善左室充盈及减低血压来优化血流动力学水平，进而改善运动耐量和生活质量。

目前国际上开展的关于DHF治疗的药物临床研究多是针对这两类药物的。其中针对ARB的著名临床研究有CHARM研究〔17〕和I-Preserve研究〔18〕，分别研究了坎地沙坦和厄贝沙坦在治疗DHF患者方面的作用，通过超过3年的随访，均没有发现此类药物减少心源性死亡率和终点事件的证据。但也有研究指出厄贝沙坦作为ARB可以有效控制心肌纤维化，并能改善高血压左室肥厚患者的舒张功能〔19〕。关于ACEI类药物的著名临床研究〔14〕有PEP-CHF，是一个涉及53个国家的国际多中心随机双盲试验。通过对850名DHF患者随访3年，发现培哚普利虽然可以减少患者1年的死亡率和心力衰竭导致的住院次数，但对减少DHF患者长期的发病率和死亡率没有作用。2010年，一篇关于RAS系统抑制剂对HFPEF患者死亡率和心力衰竭随之住院率影响的Meta分析显示，虽然RAS系统抑制剂对HSFPEF的治疗效果是有意义的，但是它并不能减少此类患者的住院率和死亡率〔20〕。总之，HFPEF是由多因素引起的，机制较为复杂。需大规模长期临床试验进一步探讨其对DHF的治疗意义。

4.1.2β-受体阻滞剂 其可以减慢心室率、延长舒张充盈期，同僵硬的左室所致的舒张期灌注量减少互补，还可以降压、改善心肌缺血、逆转左室肥厚及对抗心力衰竭时肾上腺素过度的分泌。β-受体阻滞剂是提高DHF患者生存率的独立因素，应该被用于DHF，特别是合并高血压、冠心病或者心律失常者。一些研究提示治疗后限制性灌注状态无转变是不良预后的标志。Bergstrom等〔21〕的研究表明卡维地洛的作用主要是通过减少左室灌注的次数而不是调节心肌舒张性，长期使用卡维地洛治疗可使限制性灌注状态转变为非限制性灌注状态，从而有效改善患者的活动耐量。近期还有一些相关研究指出,用奈比洛尔治疗DHF较阿替洛尔明显降低E/A和心脏指数及楔压(无论休息或是活动后)〔22〕。从上述研究结果来看，应用β-受体阻滞剂治疗DHF是必要的。

4.1.3利尿剂 利尿剂在优化血流动力学水平方面有效，可以缓解呼吸困难及防止DHF患者发生急性心力衰竭。虽然利尿剂可以控制血压，逆转左室肥厚、减少左室僵硬度，但某些对前负荷减轻敏感的DHF患者，可能会发生低血压或者严重的肾前性氮质血症。故静脉应用利尿剂应该慎重，建议仅应用于减轻急性症状。

4.1.4醛固酮拮抗剂 醛固酮可以促进心肌纤维化和舒张期心肌僵硬。一些大型心力衰竭治疗研究中显示醛固酮拮抗剂可以减少心力衰竭患者的死亡率。Orea-Tejeda等〔23〕研究表明醛固酮受体拮抗剂有抑制或避免前列腺血清酸性磷酸酶的增加，及逆转DHF患者左室重构(特别是室间隔位置)的作用。最新研究表明醛固酮拮抗剂能抑制胶原基质在心肌中沉积，可作为改善舒张功能新的治疗靶点。一些相关小型实验的结果也支持应用醛固酮拮抗剂治疗DHF有效，但仍需大规模长期临床试验进一步验证，故螺内酯在DHF中的疗效尚不明确〔24〕。

4.1.5Ca2+拮抗剂 可以减少细胞质中Ca2+浓度、降低血压、减低心率、减少或者预防心肌缺血及逆转心室重构而改善舒张功能。应注意非二氢吡啶类钙离子拮抗剂和维拉帕米不能应用于心动过缓，传导阻滞或者因左室收缩功能不全所致的严重心力衰竭患者。另外大规模随机对照试验没有关于Ca2+拮抗剂能减少DHF患者死亡率的证据。

4.1.6血管扩张药有减轻前负荷和改善缺血的作用，特别是ACEI不能应用时。然而血管扩张药治疗心力衰竭的相关实验并没有提高DHF生存率方面的证据。因血管扩张药可减少前负荷，使心输出量降低，故应谨慎应用。另外，血管扩张剂没有逆转左室重构的作用。

4.1.7地高辛， DIG〔25〕研究通过对998名DHF患者随访37个月，发现对于非卧床、窦性心律并服用ACEI和利尿剂的轻中度舒张性心力衰竭患者，地高辛并不能明显减低总死亡率、心血管和心力衰竭导致的死亡率以及心血管疾病住院次数。且地高辛对于左室肥厚和肥厚梗阻性心肌病的老年患者来说毒性较大，仅适用于DHF合并房颤。 其在治疗DHF中的地位尚不明确。

尽管应用同样的药物进行研究，最近的心力衰竭方面研究在HFREF〔26〕中的结果均为阳性，而在HFPEF〔17～20，25～26〕中的评价均为中性，可能由于部分研究排除了HFREF和正常人群，募集的HFPEF的患者数量较少有关。这就需要更多的临床研究，对不同结果截断值及标准进行相应的管理。

4.2最新治疗进展

4.2.1雷诺嗪 心力衰竭患者中晚钠电流增加会导致Na+在心肌细胞内的聚集〔27〕。这些过多的Na+会改变Na+/Ca2+交换泵的方向，导致Ca2+在细胞内聚集。而舒张期Ca2+离子过多可以损害心脏的舒张功能。雷诺嗪能抑制晚钠电流，从而有效改善缺血和心绞痛，并能一定程度上改善左室功能失代偿，舒张功能不全和心律失常患者获益更大。雷诺嗪于2006年通过美国食品和药品管理局认可〔28〕。2011年Jacobshagen等〔29〕计划对EF>50%的舒张性心力衰竭患者进行一个单中心随机双盲对照试验(RALI-DHF)，以进一步明确雷诺嗪通过抑制晚钠电流对DHF治疗的意义。

4.2.2依普利酮 Mak等〔30〕研究指出HFPEF患者的胶原循环和炎症的标志物有所增加。而依普利酮可以抑制溶胶原羧基端肽的增加从而达到治疗目的。

4.2.3基因操纵 细小蛋白是肌肉舒张时钙离子在肌钙蛋白C和肌浆网Ca2+泵之间转移的介质。缺乏细小蛋白可能是老年人患心力衰竭的主要原因之一〔31〕。最近关于应用基因操纵的Ca2+结合蛋白治疗DHF的研究表明骨骼肌中的Ca2+结合细小白蛋白异位表达可以加强体内、体外心肌舒张，可长期缓解DHF舒张功能不全〔5〕。

4.2.4血流动力学水平检测装置 COMPASS-HF试验指出给DHF患者植入性血流动力学水平检测装置可以减少系统相关及操作相关的事件。但对70个DHF患者的亚组分析中血流动力学水平检测装置并没有减少心力衰竭相关事件的发生率〔32〕。其在DHF患者中的应用价值仍需进一步评价。

4.2.5血流动力学水平检测装置 Staling等〔33〕通过三个Acorn临床随访试验结果指出CorCap心脏支持装置可以改善心力衰竭患者的左室形态及大小，此治疗方法可能有望得到进一步推广。

5 现状及展望

流行病学研究显示50%以上的心力衰竭患者保留左室收缩功能， 且DHF相比收缩性心力衰竭短期死亡率低，但二者远期死亡率相似且医疗花费相似。患者在出现临床症状之前，舒张功能不全就已经存在，早期诊治在预防不可逆的心室重构和收缩功能不全方面有重要意义。然而没有一个药物只有单纯的松弛功能，因此DHF的药物治疗是经验用药而不像收缩性心力衰竭有明确的治疗方法。表面上看二者治疗并无不同，然而DHF的治疗缺乏大规模的随机对照试验作依据。将适合收缩性心力衰竭的治疗方法应用于DHF可能会加重病情。所以应多开展和DHF治疗相关的大规模随机对照试验，为其治疗提供有力依据，从而改善此类患者的预后，提高生活质量。

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