冠心病的早期干预及抗血小板、抗凝治疗新进展

杨超君 杨 俊

(三峡大学心血管病研究所宜昌市中心人民医院心内科，湖北 宜昌 443003 )

急性冠脉综合征(ACS)是危害人类生命健康的急危重症〔1〕。早期再灌注、抗血小板和抗凝治疗是ACS治疗的重要策略。近年来对ACS的干预和治疗有了很大进展，相关指南推陈出新，其治疗效果和预后有所改善，但是发病率和死亡率仍然很高，我们需要对这一领域进行深入探讨。

1 冠心病早期干预

2012欧洲心脏病学会(ESC)STEMI指南〔2〕和2013美国心脏病学院基金会(ACCF)/美国心脏学会(AHA)STEM指南〔3〕推荐从首次接诊到再灌注策略实施之间的时间(First Medical Contact-Device，FMC-Device)不超过90 min(ACCF/AHA)或60 min(ESC)。最近的一项回顾性研究分析，显示缩短FMC-Device时间(从2005-2006年的平均83 min到2008-2009年是平均67 min)并未减少住院死亡率〔4〕。这项研究提示FMC-Device时间只是心肌缺血总时间的一小部分，心肌缺血的总时间是从出现临床症状到完成再灌注这一整个过程。只单纯减少FMC-Device时间，而不缩短心肌缺血的总时间，对患者的预后也是没有意义的。Puymirat等〔5〕的研究认为ACS死亡率的降低主要归因于，缩短从症状发生到首次接诊的时间、充分进行再灌注治疗和使用指南推荐的药物治疗，并未包括FMC-Device时间。最近的研究显示，在心肌坏死不可逆转前将STEMI患者直接送至具备实行PCI条件的较远医院(而不是送到不能行PCI的就近医院)，虽然延长了FMC-Device时间，但显著缩短了再灌注时间〔6〕、降低了死亡率〔7〕。对ACS早期干预中，注意及时识别临床症状以缩短从症状发生到首次接诊时间，而不仅仅是减少FMC-Device时间，对预后至关重要。

2 抗血小板治疗

抗血小板治疗是ACS治疗的重要的策略之一，对于接受PCI的患者显得更为重要。临床常用药物阿司匹林和氯吡格雷治疗效果欠佳且PCI术后血栓形成、心肌梗死的可能性较大〔8〕。目前一批新型抗血小板药物正在研究中，有望解决这一临床难题。

2.1新型二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂 普拉格雷为不可逆性ADP受体拮抗剂，通过肝脏活化后与受体结合，使受体永久失活，较氯吡格雷能更有效抑制血小板且起效更快。Roe等对9 326名ACS患者给予普拉格雷或氯吡格雷，平均随访1.7年，结果显示两组有效性无差异(P>0.05)；普拉格雷组较氯吡格雷组的主要终点发生复发性缺血事件比例降低(P<0.05)〔9〕。替格瑞洛是第一个可逆性口服ADP受体拮抗剂，不需经过肝脏代谢就可以直接发挥药效，它的抗血小板作用比氯吡格雷更快速、持续、高效。James等的PLATO研究，随访1年发现替格瑞洛组较氯吡格雷组死亡率降低2.1%(P=0.01)；出血风险升高1.6%(P=0.08)〔10〕。Mahaffey等的PLATO研究显示替格瑞洛组心肌梗死率较氯吡格雷组降低1.1%(P<0.05)〔11〕。

2012ESC指南将替格瑞洛、普拉格雷、氯吡格雷作为ACS患者一级推荐用药，仅在患者不能使用替格瑞洛、普拉格雷时使用氯吡格雷〔2〕。可以理解为首选替格瑞洛、普拉格雷为抗血小板治疗药物。2013ACCF/AHA指南规定氯吡格雷和替格瑞洛治疗ACS没有优先顺序〔3〕。指南进一步认可了新型ADP受体拮抗剂的有效性和安全性，但是还应对普拉格雷和替格瑞洛出血并发症方面进行深入研究。

2.2血小板凝血酶受体拮抗剂Vorapaxar Vorapaxar是一种新的蛋白酶激活受体(PAR-1)的强效抑制剂，通过抑制活化血小板最主要的凝血酶受体发挥抗血小板功能，而对于Vorapaxar获益的观点不一。Leonardi等〔12〕TRACER实验研究了NSTE-ACS患者标准治疗基础上加上vorapaxar或者安慰剂的疗效，平均随访500 d后，两组主要终点指标(心肌梗死、卒中、死亡)没有差别(P>0.05)，Vorapaxar组较安慰剂组出血事件增加了2.0%(P<0.001)和颅内出血增加了0.9%(P<0.001)。而Whellan等〔13〕的研究则相反，对于接受冠状动脉旁路移植术的ACS患者，Vorapaxar组主要终点指标(心肌梗死、卒中、死亡、复发性心肌缺血)较安慰剂组降低了45%(P=0.005)；主要出血事件Vorapaxar组较安慰剂组升高2.4%(P=0.12)。研究结果的不同可能和患者基础治疗、研究方法、药物剂量等有关，Vorapaxar是否能作为抗血小板辅助用药，有待进一步临床研究。

2.3血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂阿昔单抗 以阿昔单抗为代表的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂主要是通过特异性地阻断GPⅡb/Ⅲa受体最后环节而发挥抗血小板效应。2012ESC和2013ACCF/AHA指南〔2，3〕推荐，阿西单抗用于高血栓负荷的高危患者，或作为PCI时的紧急用药。对于给药方式，目前仍有争议，早期根据药物代谢动力学原理预测冠状动脉内给药方式可能比静脉内给药方式更直接、更有效，而最近的研究结果相反。Piccolo等〔14〕检测了3，158名行PCI的患者经冠脉内(IC)和静脉内(IV)两种阿昔单抗给药方式的主要终点指标，随访30 d结果显示IC组较IV组并未降低死亡率(OR0.77，95%CI：0.51～1.17，P=0.22)、再梗死率(OR0.79，95%CI：0.46～1.33，P=0.38)、支架血栓发生率(OR0.77，95%CI：0.43～1.35，P=0.36)。该研究提示阿昔单抗选择IC给药获益并不比IV给药大，临床上不应将IC给药方式作为默认路径，或许选择IV给药方式会更方便、快捷、安全、有效。

3 抗凝治疗

肝素作为临床常用抗凝药物，对于血栓性疾病效果肯定，但由于肝素与血凝块结合的凝血酶无作用、易被Ⅳ因子抵消、出现“肝素抵抗”、可与血浆非特异性蛋白结合等问题〔15〕，急需新的抗凝药物的出现。

3.1比伐卢定 比伐卢定是一种新型直接凝血酶抑制剂，可以克服肝素的上述缺点，且较肝素能减少出血风险并改善预后。2013ACCF/AHA指南将比伐卢定作为ACS 患者1b级推荐用药，作为接受PCI的ACS患者的辅助治疗〔3〕。由11个国家123个机构参与的HORIZONS-AMI试验对3602例接受PCI的STEMI患者分组给予比伐卢定和肝素加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗，随访3年结果显示比伐卢定组较肝素联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组死亡率降低2.2%(P=0.001)；全因死亡率降低1.8%(P=0.03)；严重出血率降低 3.6%(P=0.000 1)〔16〕。另外一项来自12项随机实验的33，261名接受PCI而未使用GP Ⅱb/Ⅲa抑制剂的ACS患者的数据显示，比伐卢定较肝素能减少出血风险但在死亡率和再梗死方面没有显著差别〔17〕。比伐卢定与肝素相比优势明显，其在接受PCI的ACS患者中应用会越来越广泛。

3.2奥米沙班 奥米沙班是一种静脉注射的可逆性Xa因子抑制剂，起效快、清除迅速，效果明显。早期II期临床试验显示奥米沙班与肝素相比，不增加正在接受非紧急PCI患者出血的风险，可显著降低NSTE-ACS患者死亡、心肌梗死和严重复发性缺血事件发生率，且未见严重或轻度出血发生〔18〕。而近期的一项对奥米沙班和肝素的安全性和有效性分析的Ⅲ期临床试验，结果与前期结果并不一致。奥米沙班组较UFH+依替巴肽联用组的主要疗效指标(7 d内出现死亡、心肌梗死)降低0.2%(P=0.93)；主要安全性指标(7 d内心肌梗死后血栓形成、轻度和严重出血事件)升高1.6%(P<0.001)〔19〕。奥米沙班并未减少缺血事件而是增加了出血事件，由于其安全性和有效性的证据的不足，赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis)公司正在中止对奥米沙班的进一步开发。

4 小 结

对ACS早期干预中，缩短从症状发生到首次接诊时间，而不仅仅是减少FMC-Device时间，对预后至关重要。由于目前临床使用的传统抗血小板、抗凝药物均存在局限，那么疗效确切且降低或不增加出血风险的新型药物研发迫在眉睫。抗血小板药物中的普拉格雷、替格瑞洛已纳入最新指南一级推荐用药，其血并发症方面还应进行深入研究；Vorapaxar否能作为抗血小板辅助用药，有待进一步临床实验；阿昔单选择IV给药方式或许获益更大，需要更多临床证据去验证。抗凝治疗中的比伐卢定获益明显，应用会越来越广泛；而奥米沙班由于安全性和有效性不足，被中止研发。新型药物的研究取得了一定成果，仍需要更多临床研究证据来指导临床实践。

5 参考文献

1Aggarwal B，Menon V. Recent advances in treatment of acute coronary syndromes〔EB/OL〕. F1000Prime Rep. 2013；5：56.Published online,2013:10.12703/P5-56.

2Taylor J. 2012 ESC Guidelines on acute myocardial infarction(STEMI)〔J〕. Eur Heart J，2012；33(20)：2501-2.

3O′Gara PT，Kushner FG，Ascheim DD，etal. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction：a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines〔J〕. J Am Coll Cardiol，2013；61(4)：e78-e140.

4Menees DS，Peterson ED，Wang Y，etal. Door-to-balloon time and mortality among patients undergoing primary PCI〔J〕. N Engl J Med，2013；369(10)：901-9.

5Puymirat E，Simon T，Steg PG，etal. Association of changes in clinical characteristics and management with improvement in survival among patients with ST-elevation myocardial infarction〔J〕. JAMA，2012；308(10)：998-1006.

6Fosbol EL，Granger CB，Jollis JG，etal. The impact of a statewide pre-hospital STEMI strategy to bypass hospitals without percutaneous coronary intervention capability on treatment times〔J〕. Circulation，2013；127(14)：604-12.

7Le May MR，Wells GA，So DY，etal. Reduction in mortality as a result of direct transport from the field to a receiving center for primary percutaneous coronary intervention〔J〕. J Am Coll Cardiol，2012；60(14)：1223-30.

8李馨欣，董武松，杨 俊. 抗血小板药物治疗动脉粥样硬化疾病的研究进展〔J〕. 海南医学，2012；23(18)：116-8.

9Roe MT，Armstrong PW，Fox KAA，etal. Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization〔J〕. N Engl J Med，2012；367(14)：1297-309.

10James SK，Storey RF，Khurmi NS，etal. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and a history of stroke or transient ischemic attack〔J〕. Circulation，2012；125(23)：2914-21.

11Mahaffey KW，Held C，Wojdyla DM，etal. Ticagrelor Effects on Myocardial Infarction and the Impact of Event Adjudication in the Platelet Inhibition and Patient Outcomes(PLATO)Trial〔J〕. J Am Coll Cardiol,2014;63(15):1493-9.

12Leonardi S，Tricoci P，White HD，Armstrong PW，etal. Effect of vorapaxar on myocardial infarction in the thrombin receptor antagonist for clinical event reduction in acute coronary syndrome(TRA·CER)trial〔J〕. Eur Heart J，2013；34(23)：1723-31.

13Whellan DJ，Tricoci P，Chen E. Vorapaxar in acute coronary syndrome patients undergoing coronary artery bypass graft surgery：subgroup analysis from the TRACER trial〔J〕. J Am Coll Cardiol,2014;63(11):1048-57.

14Piccolo R，Eitel I，Iversen AZ,etal. Intracoronary versus intravenous bolus abciximab administration in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention with acute ST-elevation myocardial infarction：a pooled analysis of individual patient data from five randomised controlled trials〔J〕. EuroIntervention,2014；9(9)：1110-20.

15王建斌，杨 丽，王立新，等. 比伐卢定在冠状动脉介入治疗中的临床研究进展〔J〕. 中国循环杂志，2013；28(2)：156-7.

16Stone GW，Witzenbichler B，Guagliumi G，etal. Heparin plus a glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitor versus bivalirudin monotherapy and paclitaxel-eluting stents versus bare-metal stents in acute myocardial infarction(HORIZONS-AMI)：final 3-year results from a multicenter，randomized controlled trial〔J〕. Lancet，2011；377(9784)：2193-204.

17Tarantini G，Brener SJ，Barioli A，etal. Impact of baseline hemorrhagic risk on the benefit of bivalirudin versus unfractionated heparin in patients treated with coronary angioplasty：A meta-regression analysis of randomized trials〔J〕. Am Heart J，2014；167(3)：401-12.

18Sabatine MS，Antman EM，Widimsky P，etal. Otamixaban for the treatment of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes(SEPIA-ACS1 TIMI 42)：a randomised，double-blind，active-controlled，phase 2 trial〔J〕. Lancet，2009；374(9692)：787-95.

19Steg PG，Mehta SR，Pollack CV，etal. Anticoagulation with otamixaban and ischemic events in nonST-segment elevation acute coronary syndromes：the TAO randomized clinical trial〔J〕. JAMA，2013；310(11)：1145-55.