内皮素与神经系统疾病关系的研究进展*

张 帅，陈 颖，2△，高树彪，高永红，2，周 莉，2，刘培燕，史永梅，张根明，2

(1. 北京中医药大学东直门医院，北京 100700; 2.北京中医药大学东直门医院中医内科学教育部重点实验室和北京市重点实验室，北京 100700)

内皮素(ET)是Yanagisawa等[1]于1988年首次发现并提纯的由21个氨基酸组成的多肽，是一种强烈而作用持久的内源性血管收缩物质。ET 主要有3种，即ET-1、ET-2和ET-3，其中ET-1是主要活性物质。内皮细胞生成各种各样的信号因子，来影响全身的各种血管。扩张血管平滑肌包括一氧化氮、内皮超级化因子、 前列腺素I2、前列腺素E2，内皮衍生的缩血管物质包括ET-1、血栓烷A2、前列腺素F2a[2]。在生理条件下，各种因子保持低浓度状态，且血管舒张因子与血管收缩因子相互拮抗；当内皮细胞受到各种物理、化学因素强烈刺激时，ET-1产生增加，其降解能力及对抗机制又削弱时，可引起病理反应[3]。研究认为，内皮素系统在许多疾病的血管功能障碍中起着重要的作用，如冠心病、动脉粥样硬化、脑卒中、糖尿病、脑血管痉挛及高血压等[4]。以下就内皮素与神经系统疾病的关系进行简单论述。

1 内皮素与脑血管病的关系

脑卒中的根本原因在于损伤动脉内皮细胞层，最严重的损坏是动脉粥样硬化，这可以使动脉闭塞或产生血栓。动脉粥样硬化可直接通过脑动脉闭塞导致中风或间接引起远端血栓栓塞[5]。脑动脉粥样硬化时脑内血栓形成因子血栓素的浓度升高，血栓素能明显刺激内皮素释放，ET过量释放后作用于脑血管致使局部血管强烈收缩，这是ET致脑卒中的重要因素之一[6]。内皮素参与脑血管病的病理生理过程，并可作为反映脑血管病病情轻重及判断预后的一种重要参考指标。

Zekeriya[7]等用微板酶免疫分析法分别测定30例脑梗死患者在局部神经功能缺损发生的72 h内及梗死后第7天的血浆ET-1水平，并与对照组比较。认为脑梗死急性期血浆ET-1明显升高。满晓等[8]应用放免分析法测定发病6 h内的脑梗死(CI)患者血浆内皮素水平，结果CI组血浆ET水平明显高于对照组(P<0. 01)。直线相关分析显示，梗死灶大小与血浆ET呈正相关。周志斌等[9]发现，急性脑梗死组血浆ET-1为(183.7 ±56.3)pg/ml，对照组为(156.47±34.24)pg/ml，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。赵华头等[10]探讨神经功能缺损程度与血清内皮素水平之间的关系，发现急性脑梗死组患者ET- 1水平明显高于对照组。血清ET- 1水平：重度神经功能缺损患者>中度神经功能缺损患者>轻度神经功能缺损患者(P<0.01)，血清ET- 1水平与神经功能缺损程度具有显著的正相关性。侯倩[11]探讨血浆多种神经肽在脑血管病急性期的作用时发现，急性脑梗死组及急性脑出血组ET均明显高于对照组(P均<0. 01)。刘志军等[12]通过观察脑出血(ICH)患者血TNF-A、ET及NSE水平的动态变化并探讨其临床意义，发现ICH 患者血浆ET水平比对照组明显升高(P<0.01)，且ICH出血量越大，血浆ET水平升高越明显(P<0.01)。

实验发现，用ET-1可以诱导脑卒中(脑缺血)，局部血流量的减少可以导致局部缺血半暗带的形成。如注射外源性ET-1能够导致未被tBHQ消减的Nrf2-/-小鼠缺血性梗死。在ET-1诱导的大脑中动脉闭塞中，大鼠发生很严重的神经功能损伤，并导致同侧大脑皮层30%的梗死。向原发性高血压大鼠的内囊内注射ET-1可以导致一个小面积的可再生的脑白质损伤。ET-1介导的脑血管功能障碍可能会通过降低脑血管储备及增加大脑脑缺血的脆弱性来增加脑血管病的风险。增加血浆ET-1水平来改变脑循环的关键调节机制，是通过调节内皮一氧化氮合酶磷酸化和相关蛋白激酶的释放。ET是通过与其相应的受体结合而起作用，ET受体主要有ETA、ETB 2种亚型，ET与受体结合后，通过激活鸟苷酸环化酶、电压依赖性L型钙通道和磷脂酰肌醇系统，引起Ca2+内流，使胞浆内Ca2+浓度增加，从而引起持续的生物学效应[3]。ET-1作用于血管平滑肌表面的ET受体，促进Ca2+内流，产生血管收缩效应，从而加重缺血区的缺血及缺氧；作用于缺血区局部神经细胞的ET受体，使大量的Ca2+内流，导致细胞内Ca2+超载，引起细胞死亡；ET-1可刺激兴奋性氨基酸的释放，间接加速缺血区神经细胞死亡；ET-1还可能激活某些补体成分，使渗入梗死灶中的白细胞产生氧自由基，加剧脑组织的损伤[3]。

2 内皮素与头痛的关系

头痛分为原发性头痛和继发性头痛，原发性头痛又包括紧张性头痛、偏头痛、丛集性头痛等，以偏头痛发病率较高。宋玉强等[13]发现，偏头痛患者血浆ET含量发作期显著升高(P<0.05)，缓解期降低，但仍高于正常对照组水平(P<0.05)，说明偏头痛患者存在内皮素分泌增多的现象。郭春妮等[14]探讨偏头痛患者血浆ET-1变化与脑血流动力学变化之间的关系，发现偏头痛患者血浆ET-1水平显著高于正常对照组 (P<0. 01)。雷革胜等[15]采用放射免疫测定36例偏头痛患者间歇期外周血ET-1含量，并以30例健康志愿者为对照，结果表明偏头痛组ET-1水平显著高于正常对照组(P<0.05)。

ET与偏头痛之间因果关系尚不完全清楚，可能与下列因素有关[16]：①偏头痛患者存在血管内皮细胞的损害，发作时受理化因素的刺激，促进ET的合成和释放；②急性发作时应激反应使去甲肾上腺素升高，可使血管内皮细胞释放ET增多；③受损的血管内皮细胞使ET分泌相对增多；④缺血缺氧等刺激可使内皮细胞合成和释放ET增多。目前存在2种不同的先兆偏头痛理论：在沃尔夫理论中，颅内血管收缩导致血流量的减少，才引起先兆偏头痛的发生；在莱昂和莫里森的神经元理论中，是扩散性抑制(SD)导致了先兆偏头痛。最近已被证明，当脑血管收缩物质ET-1作用于皮质表面时，可诱发SD，这一发现可能给先兆偏头痛的血管和神经理论之间提供一座桥梁[21]。

3 内皮素与眩晕的关系

眩晕[17]指的是自身或环境的旋转及晃动感，是一种运动幻觉；头晕指的是自身不稳感；头昏指的是头脑不清晰感。眩晕和头晕的发病机制不甚一致，但有时二者是同一疾病在不同阶段的两种表现。根据疾病发生的部位，眩晕往往分为中枢性和周围性，相对而言后者的发生率更高；头晕既可是上述疾病恢复期的表现，也可以由精神疾病、某些全身性疾病造成。对眩晕而言，中枢性和周围性病变的临床表现、辅助检查、治疗以及预后等完全不同。鉴于此，实践中将脑干、小脑神经核以及核上性病变等所造成的眩晕称为中枢性眩晕，反之则称为周围性眩晕。

目前国内外关于内皮素与眩晕关系的研究仅涉及到颈性眩晕的研究，如刘书勇等[18]观察眩晕宁对颈性眩晕患者血浆内皮素 (ET) 水平的影响中发现，治疗前治疗组和对照组ET水平均较正常值升高，治疗后2组的ET水平均较治疗前降低，且与治疗前比较差异均有统计学意义 (P<0 05)。魏佳军等[19]用放免法检测48例颈性眩晕患者血浆ET水平并与对照组比较，发现颈性眩晕患者血浆ET含量显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。

研究发现，颈性眩晕患者存在血浆内皮素水平的升高，推测其可能因为：①发病时处于应激状态，刺激全身血管内皮细胞分泌释放ET，升高的血浆ET使脑血管收缩痉挛造成脑组织缺血缺氧，而脑组织缺血缺氧进一步促进ET分泌和释放的增加；②患者各种颈源性病变及头颈部不适当的转动使椎动脉受压，管壁压力增高，内皮细胞缺血、缺氧生成大量的ET[20]；③内皮素与血管壁受体结合导致血管收缩，从而引起脑干、前庭系统、小脑缺血产生眩晕[21]。

4 内皮素与动脉粥样硬化的关系

动脉粥样硬化是脂质在血管内皮层的一个逐渐沉积[5]。在此过程中，巨噬细胞吞噬并氧化低密度脂蛋白形成的脂质过氧化物，从而上调黏附分子。肥大细胞释放金属蛋白酶和弹性蛋白酶，最终导致斑块破裂和中风。ET-1是由血管内皮细胞产生,具有强大的促进括约肌和血管平滑肌细胞增殖的活动，因此一直参与调节血管收缩和动脉粥样硬化的进展。王运武等[22]用放射免疫分析法测定动脉粥样硬化(AS)疾病患者血浆ET水平，发现治疗前血浆ET水平比对照组明显升高1倍(P<0.01)，而治疗后明显下降(P<0.01)，仍高于对照组(P<0. 01)，说明ET在AS疾病的发病中可能起一定作用，测定其水平有助于判断病情变化及预后。有研究认为，激活的血小板和氧化低密度脂蛋白受体-1结合后，可以促进内皮细胞释放ET-1，导致内皮功能紊乱，从而可促进动脉粥样硬化的进程。

内皮功能的重要性在于其调节血管的收缩和舒张以及大脑血流量。故减少动脉粥样硬化的危险因素，以防止内皮功能的损伤，从而降低动脉粥样硬化的发病率，减少心脑血管事件的发生。如降低氧化低密度脂蛋白含量，抑制血栓素A2受体可能改善内皮功能,从而降低动脉粥样硬化的炎症组成。

5 讨论

内皮素是一种主要由血管内皮细胞产生的具有强烈缩血管作用的生物活性多肽，参与多个系统生理功能的调节，在神经系统疾病中具有重要发病学意义。血管内皮素的检测相对于头颅CT、MRI等更便捷、经济，通过监测内皮素的含量，了解血管内皮功能，从而对疾病的发生发展及转归进行判断具有重要的临床价值。通过查阅国内外文献，关于内皮素在神经系统疾病诊断及治疗中的研究尚不全面，如眩晕的各种类型中仅涉及颈性眩晕的研究；而对于动脉粥样硬化的研究，多停留在冠状动脉粥样硬化方面等等。因此，关于内皮素在神经系统疾病的各个阶段的作用机制还有待深入研究。

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