VEGF和survivin与鼻咽癌的相关性研究进展

鲍志宇 崔 英

(广西医科大学研究生学院,广西 南宁 530021)

鼻咽癌是一种在我国广东和广西地区高发的肿瘤，一般与饮食、地域、遗传、EB病毒(EBV)的感染有关〔1〕。鼻咽癌的临床分期对治疗方式以及预后有着重要的作用，即使是同一分期的鼻咽癌，其预后也有一定的差别〔2〕，所以发现、选择一种或者几种判断肿瘤进展情况的分子标志物显得尤为重要。本文就血管内皮生长因子(VEGF)以及生存素(survivin)与鼻咽癌的相关性研究进展进行综述。

1 VEGF

1.1定义 VEGF是一种内皮细胞有丝分裂原，可以促进血管生成，在肿瘤血管生成的各个环节发挥重要作用〔3，4〕。VEGF具有高度特异性，能够诱导血管内皮细胞发生分裂增生，并且增强毛细血管的通透性，所以又被称为血管通透因子〔3，5，6〕(VPF)。

1.2生物学功能 VEGF是一种具有高保守型的二聚体糖蛋白，其对内皮细胞的增生有强烈的刺激作用。在正常的生理情况下，其与胚胎血管的发育以及伤口的修复有着重要的联系〔7～9〕。VEGF主要是通过和两种酪氨酸激酶受体结合实现这种功能的，这两种酪氨酸激酶受体具有高度的亲和力，既可以与VEGF受体1结合诱导血管内皮的增生，又可以与VEGF受体2结合增加血管的通透性〔9，10〕。

另外，VEGF生物学活性的表达受到多种机制调控，例如缺铁、缺氧、类固醇激素等可以使得细胞分泌VEGF的量显著升高；致癌基因K-ras的变异也可以增加其表达量；而抑癌基因p73等可以抑制细胞表达VEGF〔11，12〕。

1.3VEGF的表达与肿瘤之间的关系 大量的研究发现，在人体的肿瘤组织以及肿瘤细胞株中有大量的VEGF mRNA表达，提示VEGF在肿瘤的发展过程可能有着重要的作用〔13，14〕。并且，有研究进一步的观察发现，在乳腺癌、结肠癌、脑胶质瘤等多种肿瘤中，VEGF的表达越高，患者的预后越差。VEGF是在血管新生中起着重要作用的一种因子，而肿瘤的生长依赖于血管新生，所以在肿瘤细胞生长的过程中，VEGF通过诱导内皮细胞在肿瘤内部以及周围形成新的血管结构，能够使得肿瘤细胞大量增殖。然而肿瘤的血管与正常的血管不同，其无论是在功能上还是结构上都不正常，常常有扭曲、畸形的现象发生，因而不能够形成动脉、静脉以及毛细血管，导致局部肿瘤组织有出血或者漏液，组织间隙的压力升高，局部组织血流不畅，进而组织缺氧，诱导更多的VEGF产生。从上述研究发现，VEGF对肿瘤的供血以及血管新生有着关键的作用，在治疗肿瘤时，可以考虑将VEGF或者其受体作为靶标研制相关药物，拮抗或者减少VEGF的表达，减少肿瘤的血供。

1.4VEGF在鼻咽癌中的表达及其意义 1999年，Wakisaka等〔15〕采用免疫组化的方法发现在29例鼻咽癌患者中，VEGF阳性率较高的患者在肿瘤区域的血管数以及淋巴结转移率显著高于VEGF阳性率较低的患者。2000年，Qian等〔16〕发现有淋巴结转移现象的鼻咽癌患者血清中VEGF含量显著高于未发生淋巴结转移的人群。杨海峰等〔17〕发现低氧的环境能够影响VEGF在肿瘤细胞中的表达，实验采用的鼻咽癌细胞株，通过RT-PCR以及Western印迹方法检测发现细胞株在低氧环境处理后，其中VEGF mRNA的水平以及蛋白水平均显著高于正常氧含量对照组，提示VEGF在肿瘤细胞中的表达在缺氧的环境下会明显增加。郭翔等〔18〕通过检测鼻咽癌患者血浆以及组织中VEGF的蛋白含量，分析其与远处转移的关系发现，VEGF的表达越高，患者的生存率就越低，并且各组之间的数据有显著性差异，提示检测鼻咽癌患者血清中VEGF的表达可能可以用于判断患者是否发生远处转移以及远处转移的风险。Krishna等〔19〕发现EBV感染的患者合并VEGF高表达时，复发和淋巴结转移的概率较对照组显著升高，并且生存率显著降低，提示VEGF可能可以作为鼻咽癌转移早期诊断的一个可靠指标。

2 Survivin

2.1定义 Survivin蛋白主要表达于细胞周期的G2/M期，是迄今为止发现的最强的凋亡抑制因子〔20，21〕。多种研究表明，在人类常见的肿瘤组织中几乎都可以检测到Survivin蛋白的表达，其与恶性肿瘤的发生、发展以及预后有着紧密的联系。

2.2对细胞凋亡的调控 Survivin是一种含有单一的杆状病毒蛋白凋亡抑制因子(IAP)重复序列的交织螺旋结构的蛋白。根据其剪切异构体蛋白在亚细胞当中定位的不同，各种蛋白在细胞周期发挥的作用也不尽相同。目前研究比较深入的两个调节凋亡基因的家族包括Bcl-2家族以及IAP家族。Survivin是IAP家族中凋亡抑制作用最强的因子，可以在有丝分裂开始时与纺锤体的纺锤丝直接结合，抑制半胱氨酸蛋白酶(caspase)-3和caspase-7的活性，从而抑制细胞凋亡〔22〕。另外，Survivin还可以竞争性拮抗p21对细胞分裂的抑制作用，和p21结合形成复合物，从而调控细胞周期以及细胞凋亡。

2.3Survivin的组织分布 Survivin表达的组织有明显的特异性，其在肿瘤组织中的阳性率从83.33%～43%逐渐降低，在食管鳞癌中最高，在肝细胞癌中最低。一般来说，表达Survivin蛋白的肿瘤患者预后不良，而正是利用Survivin蛋白在肿瘤组织中高表达的特性以及其与肿瘤细胞凋亡的关系，在治疗肿瘤时，可以考虑将Survivin蛋白作为靶标研制相关药物，从而抑制肿瘤的发生、发展和转移。

2.4Survivin蛋白与鼻咽癌的关系 2003年闵玲等〔23〕发现Survivin蛋白可能与鼻咽癌细胞的分化程度无关，但是其仍然可能与鼻咽癌的预后不良有关。张帅等〔24〕采用免疫组化以及TUNEL的方法对鼻咽癌患者的组织进行检测，发现Survivin蛋白的表达与凋亡指数存在较高的相关性，与鼻咽癌患者的预后密切相关。姜武忠等〔25〕提示Survivin蛋白的高表达对预测鼻咽癌分期、颈部淋巴结转移、3年、5年的生存率、转移率以及复发率有着重要的意义。

2.5Survivin与血管生成的关系 肿瘤的生长依赖于血管的生成，而有研究表明，血管的新生依赖于血管内皮细胞的凋亡被抑制。研究学者发现，如果利用VEGF刺激Survivin低表达的血管内皮细胞，无论是体内的毛细血管还是体外培养的血管内皮细胞均可出现Survivin表达的显著上升。而Survivin的表达升高可以抑制内皮细胞caspase-3的活性，从而抑制细胞的凋亡。并且还有进一步的研究发现，在不同的肿瘤组织中，例如鼻咽癌、非小细胞肺癌以及宫颈癌等，Survivin蛋白的表达与VEGF的表达阳性率成正相关，提示Survivin蛋白可能与VEGF在肿瘤的发生、发展中起着相互协同的作用。

3 结 语

VEGF以及Survivin蛋白在肿瘤中的关系非常密切，尤其是在鼻咽癌中，与其发生、发展以及预后均有密切联系，对临床治疗有着重要的意义。

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