慢性阻塞性肺疾病病因及发病机制研究进展

肖 建 杜春玲

(复旦大学附属中山医院青浦分院呼吸内科，上海 201700)

基于世界卫生组织(WHO)所提供的数据，到2020年慢性阻塞性肺疾病(COPD)将成为死亡率第3位的疾病〔1，2〕。COPD的病因及发病机制目前仍不完全清楚，其发病与多种因素有关。引起COPD最主要的危险因素包括吸烟、环境污染、职业性粉尘和化学物质接触、感染、遗传因素等〔3〕。

1 COPD病因的研究

1.1吸烟 吸烟是目前最常见的导致COPD的危险因素。与不吸烟者相比，吸烟者出现呼吸道症状和肺功能异常的概率更高，每年第1秒用力呼气容积(FEV1)下降的速度更快，COPD的死亡率更高〔4〕。吸烟者患COPD的风险与吸烟量有关，开始吸烟的年龄、总的吸烟年包数、吸烟的状况等，都是COPD死亡率的预测因素。WHO调查显示，吸烟者中有10%～20%最终会患上COPD；COPD患者中80%～90%由吸烟引起；吸入二手烟的成人比没有吸烟或没有吸二手烟的人患COPD的概率高出10%～43%；吸烟的COPD患者死亡率比不吸烟者高10倍之多。诸多研究已明确吸烟是COPD发生、发展最主要的危险因素，烟民的上升必然导致COPD人群的增多。吸烟指数(日吸烟支数与吸烟年数之积)超过200支年者，就具有明显的危害性。吸烟时间越长，日吸烟量越多，COPD患病率越高。对于煤矿工人的调查〔5〕也表明，吸烟指数越高，煤工尘肺合并COPD的比例也增加。

1.2职业粉尘与化学物质 职业性暴露是一个易被忽略的COPD危险因素，包括采矿、采石、水泥粉尘、铸造、谷尘、油漆、化工及其他职业粉尘或气体烟雾暴露〔5〕，随着社会的工业化发展，刺激性烟雾、粉尘、大气污染(如二氧化硫、二氧化氮、氯气、臭氧等)日渐严重，这些因素形成对人体呼吸道的慢性刺激，可诱发COPD，并可使已有COPD的患者病情恶化〔6〕。一项以美国人口调查为基础的研究发现，因工作环境导致COPD者占总人数的19.2%，占不吸烟者的31.1%。但目前国内外针对职业性暴露和COPD发生发展的关系及其对COPD患者负担的研究尚不多见，仍需更多的大规模流行病学研究来证实。

1.3空气污染 空气污染是导致COPD的重要因素之一。城镇中的空气污染主要是燃烧石油造成的，主要源于机动车辆排放的尾气，其主要成分为一氧化碳、碳氢化合物、氮氧化合物、二氧化硫、烟尘微粒(某些重金属化合物、铅化合物、黑烟及油雾)、甲醛等。研究发现，空气中的烟尘或二氧化硫明显增加时，COPD急性发作患者显著增多。汽车尾气中的二氧化硫和悬浮颗粒物，会增加慢性呼吸道疾病的发病率，对肺功能造成持续损害〔7〕。需要指出的是，室内的空气污染，如烹调时产生的大量油烟和生物燃料产生的烟尘与COPD发病有关。生物燃料燃烧所产生的室内空气污染可能与吸烟具有协同作用。一项大规模流行病学研究揭示了我国农村妇女COPD的发病主要与使用生物燃料有关〔8〕。木柴、动物粪便、农作物残梗、煤炭以明火或在通风功能不佳的火炉中燃烧，可导致很严重的室内空气污染。室内空气污染也是导致许多发展中国家COPD发病的一个很重要的危险因素，尤其是发展中国家的女性。

1.4感染 10余种病毒感染与慢性支气管炎有关。流感病毒、鼻病毒、冠状病毒引起的上呼吸道感染，大都为“自限性”。但老年人、慢性病患者及体弱者鼻咽部抵抗力低，一些“常驻菌”——甲型溶血型链球菌及奈瑟球菌会突破黏膜屏障，发生继发性细菌感染，并蔓延到下呼吸道，发生急性支气管炎，甚至肺炎。急性支气管炎若不及时适当治疗，就会迁延不愈，变为慢性支气管炎。呼吸道感染是COPD急性加重的一个重要因素。80%左右的COPD急性加重是由呼吸道感染引起的，细菌和病毒的感染都可以导致COPD急性加重。有研究表明，儿童期反复呼吸道感染可能与成年后COPD发生有关〔9〕。

1.5宿主因素

1.5.1基因多态性 COPD患者体内存在遗传易感基因。α1抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏是迄今为止唯一确定的COPD遗传易感因素，先天性α1-AT缺乏多见于北欧血统的个体，我国目前尚没有α1-AT缺乏的报道，在我国鲜有年轻发病的COPD患者。国内研究〔8〕结果显示，微粒体环氧化物水解酶、基质金属蛋白酶9启动子基因多态性可能与中国人COPD易感性有关，β-防御素-1基因外显子多态性可能与中国南方汉族人群COPD易感性可能有关。其他被研究过的基因有：谷胱甘肽S转移酶P1、谷氨酰半胱氨酸合成酶催化亚单位等，与我国汉族人群COPD的易感性关系正在进一步研究中。Reid〔10〕通过对吸烟人群中未患COPD者(即COPD非易感者)与患COPD者(即COPD易感者)采用病例对照研究，找到了几个目前认为在COPD发病中可能起重要作用的基因，如谷胱甘肽S转移酶M1、基质金属蛋白酶9组织抑制物2等，这些基因在COPD非易感人群与COPD易感人群之间有一定差异，提示这些基因的多态性变化可能与吸烟人群COPD易患性的差异有关系，但这并不能证明它们就是产生COPD易患性的主要原因，也不能依据它们前瞻性地检出吸烟人群中的COPD易患者。因此，想通过改变基因的方法预防COPD，目前看来还没有可行性。

1.5.2气道高反应性 与遗传关系较为密切的气道高反应性被认为与COPD患病有关。气道高反应性如何影响COPD的，目前尚不清楚〔11〕，气道高反应性的个体更容易受环境因素的危害，而气道高反应性也可能是环境因素危害的结果。

1.5.3肺脏发育和生长不良 国外有研究资料〔11〕显示，在怀孕期、新生儿期、婴儿期或儿童期由于各种原因导致肺脏发育或生长不良的个体在成人后容易罹患COPD。

1.5.4家族聚集倾向 即COPD具有遗传倾向。COPD患者各级亲属中COPD患病率高于群体患病率，父辈中有COPD患者是其子女患上COPD的独立危险因素。Patel等〔12〕通过大规模的调查研究显示气道壁厚度和肺气肿在COPD患者中具有独立的家族聚集现象。国内也有研究〔3〕显示，有COPD家族史(指父母和兄妹中有慢性支气管炎、肺气肿、哮喘和COPD病史者)的人群中，患COPD的危险性是无家族史人群的2倍多；家族中患COPD的人数越多，家族成员患COPD的危险性越大；父亲有COPD病史而本人也吸烟的人群患COPD的危险性更大，提示COPD和肺功能受损具有家族聚集倾向，但这种聚集性是遗传所致还是环境所致，或两者共同所致，需要进一步研究。已经明确COPD是可以遗传的疾病，只是它的遗传倾向没有哮喘高。

1.6其他

1.6.1性别与年龄因素 年龄和男性也是COPD的独立危险因素。最近我国的COPD流行病学调查〔3〕显示，年老者较年轻者患COPD危险性增加，70岁以上人群患COPD危险性为40～49岁的9.94倍。男性患COPD的危险性大于女性。这其中较主要的原因是男性吸烟率高于女性。

1.6.2社会经济地位 社会经济地位低，患上COPD的危险性增加。文化程度低者COPD患病率高，最近我国COPD流行病学调查〔3〕显示，小学及以下文化程度的人群患COPD的危险性是初中及以上文化程度人群的2.15倍。可能的原因是文化程度低者职业接触粉尘烟雾、生物燃料等危险因素机会大，卫生保健知识少、生活条件差，因而患COPD的危险性增大。而患上急性支气管炎后不及时治疗，就会转变为慢性支气管炎。

1.6.3营养不良、过敏、免疫功能降低和自主神经功能紊乱，平均海拔高度、潮湿寒冷多雾的气候等均与慢性支气管炎的发病有关〔13〕。

2 COPD发病机制

COPD发病机制并未完全明确。虽然吸烟作为致病因素在COPD发病中的地位已经明确，但是仅有10%～20%的吸烟者最终可能患上COPD〔14〕。目前较为认可的发病机制包括以下几个假说：“感染假说”、“氧化-抗氧化失衡假说”、“弹性蛋白酶-抗弹性蛋白酶失衡假说”等。另外，最近几年相继提出了“肺炎衣原体慢性感染假说”及“免疫失衡假说”等。然而，这些学说不能全部解释清楚所有COPD患者的所有表现〔15〕。

2.1弹性蛋白酶-抗弹性蛋白酶失衡 关于COPD的发病机制中大量蛋白质的破坏早在70年代就引起了研究人员的关注。COPD患者肺组织中分解组织蛋白的弹性蛋白酶(基质金属蛋白酶家族)和对抗此作用的抗弹性蛋白酶之间存在失衡。而患者的炎症细胞可以释放这种弹性蛋白酶，过多的弹性蛋白酶引起肺实质的破坏，产生肺气肿。而直接的证据是遗传性α1-AT的缺乏可使弹性蛋白酶-抗弹性蛋白酶失衡，产生肺气肿变化〔16〕。在慢性炎症反复侵袭下，肺组织不断损伤，又不断修复。由于炎症等损害因素持续存在，组织修复过程中出现异常生长，如肺泡中的结缔组织纤维发生重塑，发生重塑的组织纤维的硬度和生物力学特性都较正常组织显著下降，肺弹性下降，这可能是导致肺气肿进一步发展的原因之一。

2.2氧化-抗氧化失衡 氧化-抗氧化失衡是发生COPD的重要机制，COPD急性加重时氧化应激进一步增加。香烟烟雾和其他有害颗粒吸入后能产生过多的氧化物，可直接对肺组织产生损害〔17〕。氧化物主要有超氧阴离子(O2-)、羟根(OH)、次氯酸(HClO)、H2O2和一氧化氮(NO)等。氧化物可直接作用并破坏许多生化大分子如蛋白质、脂质和核酸等，导致细胞功能障碍或细胞死亡，还可以破坏细胞外基质，引起蛋白酶-抗蛋白酶失衡〔18〕。而且，具有抗氧化作用的一些祛痰剂如厄多司坦、羧甲斯坦、N-乙酰半胱氨酸、氨溴索等长期应用，可减缓COPD的急性发作，减慢肺功能的下降水平〔19〕，这也从另一方面证明了抗氧化作用可能在COPD起病和进展中起作用。另外，这些药物在动物试验中证明了其减轻COPD病变正是通过其抗氧化作用实现的〔20〕。 目前，如何开发出更有效的抗氧化剂成为防治COPD的研究重点之一。

2.3炎症机制 无论在COPD的发病起始还是在COPD的整个病程中，炎症一直被认为是最重要的机制。正常情况下，包括鼻、咽、喉、气管、支气管在内的人类呼吸道具有适当的防御功能，承担起防御功能的结构有鼻腔内的鼻毛、咽喉部的正常咳嗽反射、气管-支气管表面的纤毛和黏液构成的黏液清除系统。这些结构类似人类防御外敌的天然屏障。而咽喉部的正常反射则能将进餐时的外来物质本能地挡住，使它们只能进入食管。如果上述防御机制不能发挥作用，则外来的颗粒物(包括尘粒、细菌等微生物)会长驱直入进入下呼吸道，即肺内，而肺内是没有这些防御机制的。这些进入肺内的颗粒物和细菌就会激活支气管腔内和肺泡腔内的巨噬细胞及肺组织内的中性粒细胞、淋巴细胞等，它们在发挥吞噬作用的同时，也释放出多种介质，包括白三烯B4(LTB4)、白介素(IL)-8、肿瘤坏死因子(TNF)-α、细胞间黏附分子(ICAM)-1、转化生长因子(TGF)-β 等介质〔21〕。这些介质能破坏肺的结构和(或)促进中性粒细胞炎症反应，这些炎症因子会吸引中性粒细胞向炎症部位游走、使有纤毛的支气管上皮细胞杯状化生，变为产生黏液的杯状细胞，还会产生一些酶类，破坏肺间质，使肺泡腔扩大。细菌在体内繁殖及破坏时均可产生大量的内毒素，也可诱发肺组织的炎症反应〔22〕。

2.4糖皮质激素抵抗机制 COPD患者中存在炎性机制，除急性加重期外，COPD患者用皮质类固醇治疗很少有效，即具有“激素抵抗”，机制不清。Birrell等〔23〕研究显示，COPD的激素抵抗作用可能与核因子κB途径失活有关。另有研究〔24〕发现，COPD患者肺和气道中的组蛋白去乙酰化酶活性降低，并且与疾病严重程度负相关，提示患者呼吸道激素抵抗可能与组蛋白去乙酰化酶活性降低有关。

2.5免疫机制 中性粒细胞是对病原体吞噬的主要细胞，巨噬细胞是肺内的主要吞噬细胞，在接触外来颗粒及病原体时，开始吞噬，并且释放一些细胞因子，这些细胞因子不仅可以加强巨噬细胞的吞噬作用，对人体也有一定的害处〔24〕。有研究认为淋巴细胞也参与COPD的发病过程，特别是其中一类CD8+淋巴细胞家族成员在COPD发病进程中起到非常重要的作用〔25〕。吸烟者即使停止吸烟后，肺内存在的炎症反应并不因吸烟停止而停止，仍会继续进展。

2.6迷走神经兴奋 在COPD发病中存在迷走神经兴奋。COPD患者具有气道高反应性和胆碱能神经张力异常增高及胆碱能神经反射加强的特征。其原因可能是胆碱能神经节内神经传递增强，乙酰胆碱释放量增加，气道对内源性乙酰胆碱反应性增高，毒蕈碱(M)受体功能低下使其抑制性反馈调节功能障碍也是造成胆碱能功能亢进的原因〔26〕。迷走神经张力增高一方面导致支气管平滑肌收缩，主要是因为M受体介导的气道平滑肌收缩中多种信号分子表达增加及功能增强和神经源机制相关的炎症所致神经源乙酰胆碱过度释放；另一方面引起气道黏膜下腺体高分泌。近年的研究还发现乙酰胆碱除来源于副交感神经系统，支气管上皮细胞、炎症细胞等也可产生〔27〕，而且多种炎症细胞都表达有功能的M受体，从而参与调节气道的炎症。此外，乙酰胆碱可以诱导成纤维细胞和肌纤维母细胞增殖，因而在气道重塑过程中发挥突出的作用。因此，胆碱能机制在COPD病理生理中具有重大意义。

2.7肺炎衣原体慢性感染 近年来，研究人员发现或许肺炎衣原体慢性感染是COPD的元凶。按照导致疾病的不同，衣原体家族中又分出了主要引起肺炎的肺炎衣原体、导致人类患上沙眼的沙眼衣原体、鹦鹉热衣原体等。肺炎衣原体可在上皮细胞、巨噬细胞、内皮细胞和某些平滑肌细胞内生长〔28〕。衣原体可在单核细胞和上皮细胞中繁殖的能力。人体感染衣原体后，也会产生免疫力，但是通常为短暂的及有局限性的，故常常有反复感染发生。所以，肺炎衣原体的反复感染或持续存在的衣原体抗原可能刺激了某种免疫反应〔29〕。研究〔30〕发现，COPD患者体内IgA抗体的阳性率明显高于正常对照组人群。病情越重者，抗体的水平越高。在COPD患者体内还发现持久存在的循环免疫复合物，阳性率为60%左右，提示COPD患者的肺炎衣原体感染为慢性感染。在COPD患者的病程中出现的感染作为主要诱因的病情加重中，肺炎衣原体感染也是其中较主要的原因之一。这提示医生，在应用抗感染药物时要考虑到衣原体等这些非典型微生物致病可能的存在。但是否采用抗衣原体治疗就能阻止COPD的病程进展，仍需要有大量的研究来证明〔31〕。目前虽然对COPD的发生真正原因尚未完全明确〔32〕，但其病因研究方向已明确。

3 参考文献

1Fujita M，Nakanishi Y.The pathogenesis of COPD：lessons learned from in vivo animal models〔J〕.Med Sci Monit，2007；13(2)：19-24.

2Spurzem JR，Rennard SI.Pathogenesis of COPD〔J〕.Semin Respir Crit Care Med，2005；26(2)：142-53.

3周玉民，王 辰，姚婉贞，等.中国七省市慢性阻塞性肺疾病患者的生命质量现状调查〔J〕.中华结核和呼吸杂志，2009；32(4)：248-52.

4Mortaz E，Folkerts G，Nijkamp FP，etal.ATP and the pathogenesis of COPD〔J〕.Eur J Pharmacol，2010；638(1)：1-4.

5周玉民，王 辰，姚婉贞，等.职业性接触粉尘和烟雾对慢性阻塞性肺疾病及呼吸道症状的影响〔J〕.中国呼吸与危重监护杂志，2009；8(1)：6-11.

6Suzuki R，Miyazaki Y，Takagi K，etal.Matrixmetalloproteinases in the pathogenesis of asthma and COPD：implications for therapy〔J〕.Treat Respir Med，2004；3(1)：17-27.

7Bozinovski S，Vlahos R，Hansen M，etal.Akt in the pathogenesis of COPD〔J〕.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2006；1(1)：31-8.

8冉丕鑫，王 辰，姚婉贞，等.我国部分农村地区40岁以上女性慢性阻塞性肺疾病危险因素分析〔J〕.中华内科杂志，2006；45(6)：974-9.

9Ishii M，Teramoto S.Childhood respiratory infection in the pathogenesis of COPD〔J〕.Nippon Rinsho，2007；65(4)：617-22.

10Reid PT，Sallenave JM.Cytokines in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Curr Pharm Des，2003；9(1)：25-38.

11Wright JL，Levy RD，Churg A.Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease：current theories of pathogenesis and their implications for treatment〔J〕.Thorax，2005；60(7)：605-9.

12Patel BD，Coxson HO，Pillai SG，etal.Airway wall thickening and emphysema show independent familial aggregation in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2008；178(5)：500-5.

13Tatsumi K.Effects of smoking on the pathogenesis of COPD〔J〕.Nippon Rinsho，2007，65(4)：605-610.

14Zeskind JE，Lenburg ME，Spira A.Translating the COPD transcriptome：insights into pathogenesis and tools for clinical management〔J〕.Proc Am Thorac Soc，2008；5(8)：834-41.

15Diederen BM，Van der Valk PD，Kluytmans JA，etal.The role of atypical respiratory pathogens in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Eur Respir J，2007；30(2)：240-4.

16Costa CH，Rufino R，Lapa E，etal.Inflammatory cells and their mediators in COPD pathogenesis〔J〕.Rev Assoc Med Bras，2009；55(3)：347-54.

17Kanazawa H，Asai K，Hirata K，etal.Possible effects of vascular endothelial growth factor in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Am J Med，2003；114(5)：354-8.

18Betsuyaku T.Oxidative stress in pathogenesis of COPD〔J〕.Nippon Rinsho，2007；65(4)：633-6.

19Valli G，Fedeli A，Antonucci R，etal.Water and sodium imbalance in COPD patients〔J〕.Monaldi Arch Chest Dis，2004；61(2)：112-6.

20吴红缨，钟南山，郑劲平，等.N-乙酰半胱氨酸对急慢性吸烟大鼠氧化与抗氧化系统的作用〔J〕.广州医学院学报.2001；29(2)：16-8.

21Wang B，Cleary PP，Xu H，etal.Up-regulation of interleukin-8 by novel small cytoplasmic molecules of nontype able haemophilus influenzae via p38 and extracellular signal-regulated kinase pathways〔J〕.Infect Immun，2003；71(10)：5523-30.

22蒋 鑫，王桂芳，钱建美，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期病原学与气道炎症关系的研究〔J〕.中国呼吸与危重监护杂志，2008；7(6)：416-20.

23Birrell MA，Wong S，Hele DJ，etal.Steroid-resistant inflammation in a rat model of chronic obstructive pulmonary disease is associated with a lack of nuclear factor-kappaB pathway activation〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2005；172(1)：74-84.

24Urboniene D，Sakalauskas R，Sitkauskiene B.C-reactive protein levels in patients with chronic obstructive pulmonary disease and asthma〔J〕.Medicina，2008；44(11)：833-40.

25Tetley TD.Macrophages and the pathogenesis of COPD〔J〕.Chest，2002;121(5 Suppl)：156-159.

26Undem BJ，Kollarik M.The role of vagal afferent nerves in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Proc Am Thorac Soc，2005；2(4)：355-60.

27On LS，Boonyongsunchia P，Webb S，etal.Function of pulmonary neuronal M(2) muscarinic receptors in stable chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Am J Respir Crit Care med，2001；163(6)：1320-5.

28Brandén E，Koyi H，Gnarpe J，etal.Chronic Chlamydia pneumoniae infection is a risk factor for the development of COPD〔J〕.Respir Med，2005；99(1)：20-6.

29Meloni F，Paschetto E，Mangiarotti P，etal.Acute Chlamydia pneumoniae and mycoplasma pneumoniae infections in community-acquired pneumonia and exacerbations of COPD or athma：therapeutic considerations〔J〕.J Chemother，2004；16(1)：70-6.

30Seemungal TA，Wedzicha JA，MacCallum PK，etal.Chlamydia pneumoniac and COPD exacerbation〔J〕.Thorax，2002；57(12)：1087-8.

31Falck G，Gnarpe J，Hansson LO，etal.Comparison of individuals with and without specific IgA antibodies to Chlamydia pneumoniae：respiratory morbidity and the metabolic syndrome〔J〕.Chest，2002；122(5)：1510-2.

32Panina P，Mariani M，D′Ambrosio D.Chemokine receptors in chronic obstructive pulmonary disease(COPD) 〔J〕.Curr Drug Targets，2006；7(6)：669-74.