遗传性易栓症危险因素的研究进展

赵晓宇，郑 锐

遗传性易栓症的危险因素存在种族差异，其中高加索人以凝血酶原基因G20210A和凝血因子V Leiden突变为主要的易感因素，而我国人的易感因素以蛋白C(PC)缺乏和蛋白S(PS)缺乏为主。易栓症不是单一疾病，而是指由于凝血因子、抗凝蛋白、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷或者存在获得性危险因素而容易发生血栓栓塞的疾病或状态。易栓症分为遗传性易栓症和获得性易栓症。遗传性易栓症是由于患者的基因缺陷导致相应蛋白减少和(或)质量异常所致；获得性易栓症是指易引起血栓的一组疾病，如抗磷脂抗体综合征、肿瘤等，还有一些是易发生血栓的危险状态，如长期卧床、手术等。易栓症一般常指静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)，VTE包括深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)。DVT可分为下肢近端和远端DVT,前者位于腘静脉或其以上部位，后者位于腘静脉以下部位。下肢近端DVT是PTE血栓栓子的主要来源。PTE是指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致的以肺循环和呼吸功能障碍为主要临床表现的疾病，是骨科围手术期的重要死亡原因，其80%～90%的栓子来源于下肢DVT。DVT与PTE实质上为一种疾病在不同部位、不同阶段的表现。VTE目前被认为是美国第三位的心血管疾病致死因素，深静脉血栓每年影响将近200万人，而肺栓塞的发病人数约为每年60万[1]。目前人类正面临着血栓栓塞性疾病的巨大挑战，为此，本文就国内外有关遗传性易栓症危险因素的研究进展进行综述。

1 PC缺乏

PC主要由肝脏合成，属于丝氨酸蛋白酶家族一种维生素K依赖性糖蛋白，PC基因位于第2号染色体长臂的q13～14区域，约10 802 bp，含9个外显子和8个内含子。1981年Griffin等[2]首次报道了PC缺乏症，PC缺乏症是一种常染色体显性遗传病，它与VTE的发生密切相关，在大多数病例中是由杂合子突变造成的。6%的遗传性易栓症家族中存在PC的杂合子突变，3%的患者出现了首次的DVT，只有0.2%～0.3%为健康个体[3-5]。PC缺乏症可以分为2种类型：Ⅰ型，PC的活性及抗原量均降低；Ⅱ型，PC的抗原量正常，活性降低。其中Ⅱ型又分为：Ⅱa，抗原量正常，凝血功能和酰基水解活性降低；Ⅱb，抗原量正常，凝血活性降低[3，6]。大约75%的PC缺乏症患者为Ⅰ型，Ⅱa型PC缺乏症患者所占比例约为24%，Ⅱb型则十分罕见[7]。迄今为止，文献中已报道了300多种突变，主要发现于西方人群，而关于亚洲人群的研究较少[8]。这些研究结果表明PC基因(PROC)的突变受种族的影响，一些突变位点(Arg230Cys，Arg178Trp，ln132X，Val297Met,Pro168Leu)一般多见于高加索人，然而其他一些突变位点(Phe139Val,Arg169Trp，Val297Met，Met364Ile,G8857del)在日本人中常见。截至目前，中国大陆较少有关于PROC突变和PC缺陷症引起栓塞临床表现的报道。PC蛋白缺陷症的杂合子突变在中国人中的发生率为0.29%[9]。叶絮等[10]对1例PROC突变导致的肺栓塞患者及其家系成员进行研究，发现位于第3号外显子第5540位碱基的G→A杂合突变及7号外显子第10230位碱基的C→T的杂合突变，导致了PC R147W和E29K双杂合突变。其中，PC E29K错义点突变为目前国际首次发现的新突变。

2 PS缺乏

PS也是由肝脏合成的依赖维生素K因子，其基因位于3p11.1～11.2。人类基因组含两个PS的基因，一是有活性的PROS1；另一个是无活性PROS2。PROS1的基因组DNA全长80 kb，含有15个外显子和14个内含子。这两个基因内含子和外显子之间分别有95.4%和97%的同源性。PROS2是个假基，循环中的PS均为PROS1基因的产物[11]。PS缺乏症在1984年首次被Comp等[12]报道。根据血浆中总PS的活性、抗原量以及游离PS的活性及抗原量的测定结果，可将本病分为3型：Ⅰ型，血浆中总PS及游离PS的抗原量及活性均降低；Ⅱ型，总PS及游离PS的活性降低但其抗原量正常；Ⅲ型，游离PS抗原量及活性均减低，但总PS的抗原量正常[3，13]。Ⅰ型和Ⅲ型占PS缺陷症的95%。PS缺陷症的发生率在整个欧洲人群中少于0.5%，而在特定的栓塞患者中发生率为2%～12%[14]。目前，在整个人群和静脉栓塞症患者中，PS缺陷的检出比PC更普遍。王增智等[15]对123例PTE患者进行研究，结果发现遗传性易栓症的总发生率为55.3%，其中PS缺陷占17.1%，PC缺陷占10.5%，PC、PS联合缺陷占12.2%。

3 抗凝血酶(AT)缺乏

AT是一种主要在肝脏合成的生理抗凝剂，它属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的一员，AT基因(SERPINC1)位于染色体1q23.1～23.9,约13.5 kb大小,含有7个外显子和6个内含子。遗传性AT缺陷症是一种常染色体显性遗传病，由AT基因突变引起，它可分2型：Ⅰ型是由AT蛋白合成减少所致，表现为AT的抗原含量和活性均降低；Ⅱ型由AT结构异常所致，表现为AT抗原含量正常，但其抗原活性降低。AT缺陷症在人群中的发病率波动在0.02%～0.2%[16]，而在既往有栓塞病史的患者中发病率为1%～2%[17-19]。遗传性AT缺陷症引起的血栓栓塞比PC、PS缺陷症更严重。现已有250多例有关AT基因突变的报道[16]。这些突变序列为高度杂合子，并且有种族特异性。据目前了解，中国人群的AT缺陷症的报道例数较少[20-21]。杨芳等[22]发现1个遗传性AT缺乏的家系，先证者表现为AT基因外显子5区的第9850位存在A→G的杂合突变，导致His(CAU)369被Arg(CGU)替代，其基因突变(His369Arg)为国际首次报道。

4 凝血因子V(FV)Leiden突变和抗活化蛋白C(resistance of activated protein C，APCR)现象

FV是一种由肝脏产生的糖蛋白，其编码基因位于1q23染色体上。FV基因第1691位核苷酸位置G-A的错义突变导致氨基酸序列上Arg506→Glu，使FV对活化蛋白C的裂解发生抵抗，这种变异的FV被命名为FV Leiden突变。FV Leiden突变是VTE中最常见的危险因素，在高加索人中常见，在美国和欧洲人群中发生率为3%～8%，但是此突变在亚洲、非洲和本土的澳大利亚人中非常少见。这些结果表明FV Leiden突变有明显的种族和地区差异。FV Leiden突变在中国汉族人群中十分罕见[23]。余孝君等[24]研究了一个遗传性活化蛋白C抵抗症家系发现，易栓症相关基因(FV)第10号外显子均不存在FV Leiden突变，但发现存在FV rs6020 A-G纯合突变，这提示在中国汉族人群中存在与APCR相关新的FV基因突变。

5 凝血酶原基因G20210A(FII G20210 A)突变

凝血酶原是一种单链糖蛋白，由肝细胞合成。凝血酶原基因位于11号染色体11p11～q12区,长21 kb,可分为上游5′端非编码区,13个内含子,14个外显子与下游3′端非编码区。凝血酶的主要作用是水解纤维蛋白原形成纤维蛋白。1996年，Poort等[25]报道PT基因3′端未转录区20210位核苷酸G→A的变异，这种突变与血浆凝血酶原的水平升高有关，并且这种20210 G→A的转变使得静脉血栓形成的风险增加2.8倍。研究表明，FⅡ G20210 A变异与种族及地区分布有关[26]。在白种人中，凝血酶原20210 A等位基因杂合子发生率为1%～6%，而在非白种人群中，该等位基因杂合子的发生率非常罕见甚至缺如。贺颖等[27]在103例静脉血栓患者与106例健康对照中检测凝血酶原基因G20210A的突变情况，均未发现突变个体，由此可见凝血酶原基因G20210A变异在我国的发生率很低。

6 高同型半胱氨酸血症(HHcy)和亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)突变

先天性的蛋氨酸代谢紊乱造成血浆中同型半胱氨酸升高,当超过正常值的95%(17.25 μmol/L)时称为HHcy。HHcy可能通过损伤血管内皮、激活血小板和凝血系统、抑制蛋白C等抗凝物质的活性等机制导致血栓形成。MTHFR C677T纯合子基因突变可导致HHcy，并且可以使栓塞风险增加2.5倍[28]。MTHFR基因杂合突变的发生率因种族的不同可有2%～54.5%的波动。在高加索人群中，MTHFR 677 T变异很常见，仅纯合子携带者就占总人群的10%。高元明等[29]对41例PTE患者进行调查，并设立年龄、性别匹配的健康对照34名。结果显示PTE患者血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平较对照组显著升高，并且HHcy使PTE的相对危险增加2.44倍。由此可见，HHcy是我国肺栓塞的独立危险因素。

7 血管紧张素转换酶(ACE)基因插入/缺失(I/D)多态性

ACE为肾素-血管紧张素系统的关键酶，血管紧张素Ⅱ可以通过增加纤溶酶原激活剂抑制剂1的水平从而影响纤溶系统功能。1998年Dilley等[30]和Philipp等[31]先后报道DD基因型个体的静脉血栓形成危险性显著增高，以上研究结果表明ACE基因I/D多态可能参与静脉血栓事件的发生。陆艳辉等[32]研究了72例PTE患者，发现ACE基因插入/缺失多态与我国人肺血栓栓塞有关，DD基因型个体肺栓塞的危险显著增加(OR=2.51，P<0.05)，且D等位基因为隐性作用方式。

8 组织因子途径抑制物(TFPI)基因突变

有研究报道P151L、C-399T、C536T等几种组织因子途径抑制物基因突变是静脉血栓的危险因素。王崇刚等[33]对35例PTE患者TFPI基因多态性进行了研究，结果发现TFPI基因T287-C、C-399T多态性可能与PTE无相关性。

9 脂蛋白a(LPa)水平升高

LPa是载脂蛋白a与低密度脂蛋白(LDL)结合形成的大分子复合脂蛋白,它可以抑制纤溶酶原与细胞表面结合，减少纤溶酶的生成，使凝血块溶解受抑，从而促进血栓形成和栓塞的发生。Kosch等[34]发现复发性DVT中LPa明显增高。德国有一项研究表明，儿童LPa水平升高(>30 mg/dl)是VTE及自发性缺血性卒中的独立危险因素，有VTE病史的儿童，其LPa水平明显高于对照组儿童(190 mg/L比44 mg/L)，LPa水平升高的儿童其血栓危险性升高了7.2倍[35-36]。2000年Von Depka等[37]进行了一项病例对照研究，发现成人LPa水平升高(>30 mg/dl)也是VTE的独立危险因素。

10 血型

早在1963年,Dick等[38]就已经注意到血型与血栓栓塞性疾病之间的关系。目前研究发现，非O型血是VTE的独立危险因素，其静脉血栓的危险性比O型血者高2～4倍，认为可能是非O型血者凝血因子Ⅷ和血管性血友病因子(vWF)水平升高所致[39]。

近年来，随着易栓症发生率的升高，人们对其危险性的认识和重视程度也逐渐增加。目前研究发现，不同人种、不同地区易栓症的基因缺陷有差异，而国内在易栓症方面的研究较少，缺乏大规模的临床研究，所以中国人群的遗传性易栓症的危险因素有待于进一步的研究。

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