慢性每日头痛的研究进展

乌欣蔚，杨晓苏

慢性每日头痛(chronic daily headache，CDH)是以头痛发作频率≥15 d/月，持续存在超过3个月为特点的一组原发或继发性头痛[1]。原发性CDH的病因和发病机制至今仍不十分明确，而继发性CDH常存在引起头痛的原发病因，如头部创伤、颅内感染、动脉炎以及颞下颌关节综合征等。由于国际头痛协会(IHS)1988年第1版国际头痛疾病分类(ICHD-1)中不包括混合性头痛，故CDH未能列入。1994年，Silberstein等[2]提出IHS应在头痛分类中补充此类型头痛，并提出了具体内容和建议。2004年IHS第2版国际头痛疾病分类(ICHD-2)[3]中对CDH进行了明确的定义和分类。2013年第3版试行版国际头痛疾病分类(ICHD-3 beta)[4]现已完成，正在进行实地测试。ICHD-3 beta与ICHD-2相比，其最大的变化是CDH的定义，新版本定义CDH每月至少发生15 d并持续发生3个月以上，而老版本规定为持续1个月。但是，无论是ICHD-2还是ICHD-3 beta，其对于慢性偏头痛(chronic migraine，CM)、药物过量使用性头痛等的诊断均较苛刻，临床应用难度较大。故目前大多数学者仍采用Silberstein等关于CDH的分类，将原发性CDH分为CM、慢性紧张性头痛(chronic tension-type headache，CTTH)、新发每日持续头痛(new daily persistent headache，NDPH)、持续性偏侧头痛(hemicrania continua，HC)。CDH给患者造成反复持久的痛苦，降低了生活质量，并给社会造成了巨大的经济负担，已成为一个公共卫生问题[4]。本文将从CDH的流行病学及危险因素、病因与发病机制、临床表现与诊断、治疗等方面对CDH进行阐述。

1 流行病学及危险因素

流行病调查结果显示，CDH在一般成人人群中的总患病率为4.0%～5.0%[5]，女性患病率更高[6]，青少年男性CDH的患病率为0.8%～2.0%，青少年女性CDH的患病率为2.0%～4.0%[7]。CDH的患病率在不同地区研究结果存在差异，其在中南美洲的患病率最高，约5.0%；而在非洲的患病率最低，为1.7%。1998年美国一项基于2 252名研究对象的调查结果显示，符合CDH诊断标准的占4.7%，其中CM占50.6%，CTTH占47.2%[8]。在法国一项涵盖10 585例观察者的研究中，CDH患病率为2.98%[9]。CDH在亚洲人群中患病率的调查数据有限，据Stark等[10]的基于亚洲人群的CDH患病情况的Meta分析显示，CDH在亚洲人群中患病率为1.0%～3.9%，可见其低于CDH在全球人群的患病率。据报道，CDH在中国的患病率为3.9%[11]，稍低于全球人群水平，但在亚洲属于高发区。在CDH患者中，超过一半为CTTH，约1/3的患者为CM，剩余的为无法分类者[12]。虽然CTTH较CM更常见，但CM的致残率及危害却较CTTH更大。

CDH中有77%的患者在30岁前即表现为发作性头痛[13]，其中CM多由偏头痛慢性转化而来。引起偏头痛慢性转化的原因还不十分清楚，通常将偏头痛慢性转化的危险因素分为可干预性和不可干预性两类。前者主要包括肥胖、病程、基线头痛发作频率、精神共患疾病、睡眠障碍及药物过度使用等；后者主要包括性别、年龄、受教育程度和经济状态等。偏头痛虽多发于女性，但多项研究提示男性与女性偏头痛患者头痛慢性化的风险并无明显差别。受教育程度较低和经济状态较差可能导致患者延误寻求治疗，不能配合治疗，从而在一定程度上促进了头痛的慢性化。研究显示，肥胖的偏头痛患者头痛发作频率高于体质量正常者。Bigal等[14]研究发现，偏胖患者(25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2)每月偏头痛发作10～15 d的风险是正常人群的1.3倍，肥胖患者(30 kg/m2≤BMI<35 kg/m2)约为3倍，重度肥胖患者(BMI≥35 kg/m2)则达到5.7倍。Scher等[15]研究发现，偏胖患者偏头痛慢性转化的风险是正常体质量患者的3倍，肥胖及重度肥胖的患者慢性转化风险则是正常体质量患者的5倍，说明肥胖与偏头痛的慢性转化有关联。偏头痛患者病程越长，其慢性转化的可能性越大，故CM就诊患者的年龄较发作性偏头痛者偏大。王奎云等[16]研究证实，基线头痛发作频率越高的患者，其慢性转化的风险越大。另据Katsarava等[17]的研究，每月头痛发作为5～9 d的患者头痛慢性转化的风险是头痛发作<5 d患者的6.3倍，头痛发作>10 d/月的患者慢性转化的风险则较头痛≤10 d/月的患者高出20.1倍。偏头痛患者易合并精神共患疾病如焦虑、抑郁、人格障碍等，而焦虑、抑郁等也可增加偏头痛的患病风险，同时抑郁、焦虑等精神共患疾病也促进了偏头痛的慢性转化。有研究表明，精神共患疾病及心身因素亦参与了CTTH的慢性转化[18]。药物的过度使用可促使头痛慢性化，这点已在国内外均得到证实。临床研究证实，存在药物滥用的患者发生慢性转化的风险是非药物过度使用患者的7倍。还有文献指出，打鼾、高血压、糖尿病、关节炎等因素可能也影响了CDH的发生、发展[19-21]。

2 病因与发病机制

实验室研究认为脑干调节系统紊乱是偏头痛向慢性转化的可能原因[19]。这个系统中的中脑导水管周围灰质、中缝背核以及蓝斑都是感知觉信息调节的关键。因此，该调节系统的紊乱可引起感知觉变化，如引起偏头痛中的搏动性头痛、畏光、畏声等。Welch等[22]研究显示，CDH患者与非头痛患者相比，中脑导水管周围灰质铁沉积增加。CDH患者与发作性偏头痛患者比较中脑导水管周围灰质血流增快，红核、黑质氧增多。这些慢性改变可以增加头痛的频率。另外，动物实验已证实，脑干调节系统的失调可促进中枢感觉神经元的敏感化，从而导致三叉神经次级神经元的阈值降低。发作性头痛转化为CDH后头痛频率增加、范围扩大以及皮肤触痛，均提示与三叉神经的中枢感觉神经元敏感化有关。另有研究发现，在CTTH及药物过度使用性头痛患者中，5-羟色胺(5-HT)再摄取率增高，血浆和血小板5-HT浓度降低。5-HT浓度降低，亦可促进中枢感觉神经元的敏感化，从而导致了CDH的发生。而5-HT的浓度降低，也可在一定程度上解释CDH为何多伴随不同程度的精神障碍，如抑郁、焦虑、睡眠障碍等。另外，神经肽类的释放不足或释放失衡亦参与了CDH发生、发展的过程[23]，例如降钙素基因相关肽(calcitonin generelated peptide，CGRP)是广泛分布于神经系统的一种神经肽，其在外周及脊髓参与伤害性信息的传递及痛敏化形成，参与痛觉调节机制。相关研究已证实CGRP参与了偏头痛与紧张性头痛的发病机制。在Ashina等[24]的一项研究中，试验组30例CTTH患者与对照组34例正常人比较，有8例伴有搏动性头痛的CTTH患者血浆CGRP水平上升；另有研究也证实，在伴有搏动性头痛的CTTH患者中，血浆CGRP水平亦升高[25-26]，提示CGRP可能在CDH的发生、发展中有一定的作用。

3 临床表现与诊断

3.1 CM CM又曾称为变异型偏头痛或转换型偏头痛，多发于女性，之前多有发作性偏头痛病史，多在12～20岁起病，多为无先兆性偏头痛。当其演变为慢性类型后，头痛程度减轻，发作频率增加，持续时间延长，可表现为每日或几乎每日头痛，但先兆消失，偏头痛伴随症状如畏光、流泪、畏声等减轻，表现类似偏头痛与紧张性头痛合并，但是偏头痛的诱发加重因素如月经、天气变化、劳累及其单侧疼痛特征等常保留。80%的CM与药物过度使用有关。如果患者存在止痛药物过度使用，则停药2个月后头痛无缓解者方可诊断为CM。新的国际头痛分类标准将CM定义为至少持续3个月(见表1)，这与CDH的定义一致。

表1 ICHD-3 beta CM的诊断标准[4，27]

Table1 ICHD-3 beta criteria for chronic migraine

1偏头痛或紧张性头痛型头痛发作频率>15d/月，持续至少3个月，并符合2～3项2至少有5次以上发作符合IHS提出的偏头痛诊断标准3头痛至少3个月，每月最少发作8d，并符合以下两点特征 (1)符合无先兆偏头痛诊断标准中的C、D项 (2)符合有先兆偏头痛诊断标准中的B、C项 (3)患者开始即认为自己为偏头痛，且曲坦类药物或麦角胺类药物有效4不符合NDPH或HC的诊断5不能用ICHD-3beta的其他诊断进行解释

注：IHS=国际头痛协会，CM=慢性偏头痛，NDPH=新发每日持续头痛，HC=持续性偏侧头痛，ICHD-3 beta=第3版试行版国际头痛疾病分类

3.2 CTTH 头痛时间超过15 d/月，至少3个月，但临床上很多患者表现为每日或几乎每日头痛。头痛多位于双侧后枕颈部，少数发于单侧，多有压迫感或紧缩感，头痛程度多为轻到中度，偶有重度。头痛程度不因月经、体力活动加剧，可伴有恶心，一般无畏光、畏声、流泪、呕吐，亦有患者伴有肌痛、关节痛、记忆力下降[26]等。有时CTTH与CM症状相似，难以区别，此时可凭借偏头痛的病史判断。CTTH亦需排除药物过量性头痛后才可诊断，具体诊断标准见表2。

3.3 NDPH 患者突发头痛，头痛持续无缓解，达顶峰期<3 d，头痛每天或几乎每天发作至少3个月，病情可有波动。多为年轻患者，无偏头痛或紧张性头痛病史，部分患者之前可有病毒感染或其他感染、创伤史。有文献指出，NDPH的发生与EB病毒有关，但相关机制尚不明确[28]。故NDPH需与继发于颅内感染及颅脑创伤的头痛相鉴别。头痛多为双侧的压迫感与紧缩感，程度多为轻到中度，与体力劳动无关，这些均与CTTH相似。但NDPH患病较CTTH患者年轻[29]，且多数NDPH患者可明确开始头痛的确切日期及症状。NDPH可分为自限性和顽固性两种形式，前者可在无药物干预下数月内自行缓解，后者则对药物治疗无效。NDPH具体诊断标准见表3。

表2 ICHD-3 beta CTTH的诊断标准[4，27]

Table2 ICHD-3 beta criteria for chronic tension-type headache

1头痛存在时间≥15d/月，至少3个月，并符合2～4项2头痛持续数小时或为持续性3头痛特点至少符合以下中的2项 (1)部位多为双侧 (2)疼痛性质多为压迫或紧缩样疼痛 (3)疼痛程度为轻到中度 (4)头痛不会因日常活动(走路或爬楼梯)加重4符合以下2项： (1)不超过2项：畏光、畏声、轻度恶心 (2)没有中度或重度恶心、呕吐5排除器质性病变引起的头痛

表3 ICHD-3 beta NDPH的诊断标准[4，27]

Table3 ICHD-3 beta criteria for new daily persistent headache

1持续性头痛，头痛特点符合2～3项2头痛突然发生，并在24h内发展为持续性3头痛存在至少3个月4不能用ICHD-3beta的其他诊断进行解释

3.4 HC 较少见，女性多发，表现为单侧固定部位持续无间歇的针刺样疼痛，疼痛程度多为中度，有时急性加重或缓解，但不消失。加重时可伴有自主神经症状如眼睑下垂、瞳孔缩小、流泪、结膜充血、眼睑水肿、出汗等，也可出现畏光、畏声、恶心等伴随症状。HC另外一个主要特点是吲哚美辛(消炎痛)治疗效果明显。HC具体诊断标准见表4。

表4 ICHD-3 beta HC的诊断标准[4，27]

Table4 ICHD-3 beta criteria for hemicrania continua

1偏侧头痛，并符合2～4项2头痛存在至少3个月，可为中度，亦可急性加重3符合以下1项或2项特征 (1)同侧至少存在以下1项临床症状：①结膜充血和(或)流泪；②鼻黏膜充血和(或)流涕；③眼睑肿胀；④前额及面部多汗；⑤前额及面部发红；⑥耳部发胀；⑦眼睑下垂和(或)瞳孔缩小 (2)活动后感不安、激动或头痛加重4吲哚美辛治疗有效5不能用ICHD-3beta的其他诊断进行解释

4 治疗

以往CDH的治疗以药物治疗为主，现在CDH的治疗主张使用综合性及个体化的治疗方案。全面评估患者原发性头痛的类型，寻找头痛的诱发缓解因素，治疗共存疾病及药物治疗，以期达到以下目的：(1)减少发作的严重性、发作频率和持续时间；(2)提高急性发作对治疗的反应性；(3)改善功能和减少致残率[30]。目前CDH的治疗主要包括非药物治疗和药物治疗。

非药物治疗目的在于预防CDH的发生。避免诱发头痛加重的因素，规律作息，保证睡眠质量，适量体育锻炼，鼓励患者记头痛日记。改变饮食，避免食用可诱发头痛加重的食物，如已得到实验证实的有咖啡因、巧克力、味精(主要成分是谷氨酸钠)、酪胺、(亚)硝酸盐、乙醇等[31]。同时，相应治疗CDH的共存疾病，如高血压、肥胖、抑郁、焦虑、睡眠障碍等。一些研究报道，物理疗法、针刺疗法[32]、松弛训练[33]、生物反馈法[34]及行为-认知治疗[35]亦对CDH治疗有效。

在停用责任药物成功后，应早期予以预防性药物治疗，防止头痛再次发作。其应按照转化为CDH的最初头痛类型进行预防性治疗。预防性药物主要包括：(1)抗抑郁药，包括三环类抗抑郁药(TCAs)及选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)。有双盲对照研究已证实第三代TCAs阿米替林对CDH有效[36]。(2)β-受体阻滞剂，如普萘洛尔、阿替洛尔等。(3)抗癫痫药，如托吡酯、丙戊酸钠、加巴喷丁。有实验证实丙戊酸可增加脑γ-氨基丁酸(GABA)的水平，通过减少血清素神经元的放电频率而抑制头痛发作[37]。(4)钙离子通道阻滞剂，如维拉帕米、氟桂利嗪等。(5)肌松剂，如肉毒杆菌毒素A。除了药物治疗外，还应辅以心理治疗，使患者学会自我放松，养成良好的生活习惯等非药物治疗。

5 小结

CDH是神经内科门诊的常见疾病，其反复发作，给患者带来身体和心理上的痛苦，严重影响了患者的日常工作和生活。应正确识别头痛发生的危险因素，及早诊断和识别CDH，积极进行综合干预，并杜绝滥用镇痛药物。

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