PINK1/parkin，线粒体自噬与帕金森病

柏杖勇 李清华

(桂林医学院，广西 桂林 541000)

帕金森病(PD)是最常见的运动失调性疾病和第二常见的神经变性疾病，位列阿尔茨海默病之后。年龄的增长是散发性PD发病的最重要影响因素。许多基因的突变相关于家族性PD，这些基因包括SNCA〔1〕、parkin〔2〕、 UCHL1〔3〕、PINK1〔4〕、DJ-1〔5〕、LRRK2〔6，7〕、 ATP13A2〔8〕、 GIGYF2〔9〕、Omi/HTRA2〔10〕、 PLA2G6〔11〕和 FBXO7〔12〕。在病理上，PD以投射到纹状体的黑质致密部 (SNc)的多巴胺能神经元选择性丢失为特征。黑质纹状体的退行性改变和纹状体多巴胺能递质的耗竭是PD患者包括运动迟缓、运动功能减退、僵化、静止性震颤和姿势不稳定等运动症状的最主要原因。然而，神经变性的进程是不会局限于多巴胺神经元的，也能影响去甲肾上腺素(蓝斑)、羟色胺(中缝背核)、胆碱(Meynert的下橄榄核)系统、大脑皮层、脑干、脊髓和周围神经系统〔13～15〕，这也能够解释PD的非运动方面的临床表现，例如自主神经功能紊乱、睡眠障碍、抑郁和认知障碍。PD的另一种明显的病理表现是包含有聚集的a-synuclein〔16〕在内的许多蛋白在神经细胞核周的堆积。许多来自于不同的动物等模型的证据表明，低聚的中间体而不是最终的蛋白聚集体是影响着神经系统的毒性过程〔17，18〕。然而，致病作用和Lewy体的意义仍不清楚〔19，20〕。一方面，Lewy体可能是通过隔离毒性的没有折叠a-synuclein而被赋予保护神经作用；另一方面，他们也许作为储存器和毒性蛋白的源头，这是由于蛋白质的包含物是动态改变的〔21，22〕，最终，这些储存的蛋白聚集体通过蛋白酶体通路和自噬-溶酶体通路得以降解。Lewy体不是出现在所有的PD而是出现在许多家族史患者；然而，在MPTP诱导的人类PD中没有报道，可能PD可能没有统一的疾病实体〔23，24〕。散发性PD的发病机制，最主要来自于PD，可能与基因易感性的可变性以及环境因素有关。近年来越来越多的证据表明，线粒体自噬功能障碍在PD的发病机制中扮演者重要的角色。

1 PD的线粒体功能障碍

线粒体功能障碍和PD的直接关系来自于死于PD的患者黑质的复合体1描述〔25，26〕，其次是骨骼肌、血小板、淋巴母细胞线粒体缺陷的个案报告〔27〕。大脑内的线粒体缺陷仅限于黑质，被病理检查证实为偶发的PD〔28〕。在PD的发病机制中，线粒体参与的证据来自于一个家族性PD的遗传原因的发现。所有的这些都具有黑质中的多巴胺能神经元的丢失和PD的特征。通常，这些具有明显肌张力障碍和认知功能障碍的遗传性病例的发病平均年龄早于散发型PD。然而，许多PINK1或者LRRK2突变的病例，从临床上不能和散发性PD相鉴别。许多突变表达或敲除的模型已被发现有线粒体功能障碍〔29〕。

受损的线粒体功能导致了PD的神经退变，是基于PD患者大脑的生物化学和病理解剖学研究，这个发现进一步被氧化毒性等所证实。直接影响线粒体能量代谢的复合体1的拮抗剂导致了人类和各种动物模型的PD。最近，发现了对于罕见的遗传性PD的线粒体具有保护作用的基因功能特征的在线粒体内环境平衡改变的潜在分子信号通路。在轴突转运、突触的信号、细胞器的退变和细胞内能量的供给方面，线粒体是高度动态的细胞器，被不断适应功能的形态和结构所严格调控。这个通路涉及线粒体质量控制，确立了功能障碍的线粒体是通过PINK1/parkin通路来自噬清除，提示PD相关的蛋白在线粒体层面上的复杂的相互作用。用线粒体保护信号网络来解释也许可以帮助我们理解PD的通过线粒体和(或)线粒体动力学的改变来调节自身的平衡〔30〕。

2 PINK1

PINK1，一种PD相关蛋白，具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性〔31〕。PINK1包含有线粒体目标信号和公认的跨膜序列〔32〕，人们已经确认了细胞质里与PINK1有关的蛋白〔33～35〕。在正常线粒体中，PINK1蛋白存在于线粒体外膜，它的激酶的功能区面向细胞质〔36〕。PINK1能够作为受损线粒体的分子感受器，当用线粒体实验性去极化去模仿线粒体损伤，使用线粒体解耦联剂carbonyl cyanide m-chlorophenylhydrazone (CCCP)减少了整个线粒体内膜的膜电位，需要蛋白质的TIM调节的线粒体进入——PINK1基因不再作为MPP或者PARL和全长64 kD的形式迅速堆积的进程，使用其激酶功能区跨越线粒体外膜而面向细胞质。

线粒体外膜上的PINK1的稳定性是parkin募集到受损的线粒体及激发线粒体自噬所必需的。到目前为止，已经发现3个公认的PINK1底物。PINK1可以与线粒体分子伴侣TRAP1〔37〕(就像是 Hsp75)相互作用；这个研究揭示了PINK1能够磷酸化TRAP1，这对于调节PINK1的蛋白活力来拮抗氧化是很重要的。PINK1功能上与线粒体丝氨酸蛋白HtrA2/OMI (hightemperature regulation A2)〔38〕相互作用。P38激酶途径刺激后，HtrA2/OMI 是以PINK1依赖的方式磷酸化保守的丝氨酸残基。在果蝇模型中这条通路的研究提示，HtrA2/OMI作为共同通路的下游蛋白，独立于parkin〔39～41〕。PINK1还被发现与Miro 和Milton 一起出现在许多蛋白复合体中〔42〕。Miro 和 Milton是在线粒体外膜上连接驱动蛋白重链到线粒体，沿着微管顺行轴索转运的蛋白〔43〕。有趣的是，缺乏线粒体导入序列和跨膜转运功能区的细胞质里的PINK1是可以保护小鼠的MPTP诱导的毒性损伤，提示细胞质里的PINK1可能具有保护神经元存活的功能〔44〕。PINK1可以减少基底节区神经元促凋亡活性和星形孢菌素诱导的细胞凋亡。保护作用的减少可能由于黑质多巴胺能神经元退变所导致的。PD相关的突变和PINK1激酶失活突变可以减少PINK1的保护作用。

在parkin或者PINK1不足的细胞线粒体膜蛋白减少已经影响到线粒体转运的效率〔43〕。表明PINK1也许具有线粒体转运功能。PINK1的一个重要的生理功能是增加细胞内应激的抵抗力。PINK1蛋白的过表达可以保护各种毒素诱导的细胞的死亡，当PINK1耗竭会增加应激导致的细胞死亡的易感性〔45〕；这些发现提示，在细胞应激状况下，PINK1在维持细胞内环境的稳定性方面具有重要的作用。许多机制已经被解释PINK1的细胞保护作用的活力，包括线粒体的生物能量学和钙稳态的维持。

3 parkin

parkin是一种E3泛素连接酶(E3 ubiquitin ligases)，通过介导底物蛋白的泛素化，调控蛋白降解和信号通路等〔46〕，其突变导致了常染色体隐性遗传青少年型PD(AR-JP)〔47〕。 parkin在许多组织中强烈的表达，包括脑、骨骼肌、心脏和肝脏组织中，这提示其广泛表达具有广泛的生理意义。parkin是一个具有465个氨基酸的细胞质蛋白，在N端一个泛素样(UBL)功能区和一个靠近C端RBR(RING-between-RING)功能区。RBR功能区调节锌离子，由两个RING功能区组成，夹有RING(ibr)功能区。一个RING功能区已经被鉴定是位于UBL和RBR的生物序列之间，具有锌离子结合能力〔48〕。依赖于线粒体膜电位的改变，parkin蛋白可以定位于细胞质和线粒体。

parkin能够催化共价结合的泛素到底物蛋白的赖氨酸残基。parkin能够分辨不同的泛素化模型，延伸单泛素到泛素分子内的包含不同赖氨酸残基的多聚泛素链(例如Lys48-和Lys63-连接的泛素链)。由于泛素内部的7-赖氨酸残基的存在，影响了具有不同结构和功能的多聚泛素链形成〔49～51〕。

通常情况下，lys48连接的泛素链经由蛋白酶体通路降解的目标底物结合。已确认的parkin的底物有突触囊泡相关蛋白CDCrel-1、parkin相关内皮受体样受体Pael-R、22 kD的糖基化a-synuclein和synphilin-1等。然而其他泛素的连接在DNA修复、胞吞作用和自噬的信号传导方面具有广泛的调节作用。parkin表达的增加，能够保护细胞线粒体毒物，细胞内和动物模型中的兴奋性毒物，内质网应激和蛋白毒性应激等诱导的细胞的死亡〔52～55〕。

parkin可以参与线粒体功能蛋白(亚基复合物Ⅰ和Ⅳ)表达，parkin KO 小鼠的中脑侧腹部的氧化应激反应是增加的〔56〕，因此，从parkin缺陷的小鼠纹状体分离的线粒体的呼吸能力是减少的〔56〕。ATP生产的减少反映了线粒体功能的改变也在携带parkin病理性突变患者的皮肤成纤维细胞中被发现〔57〕。许多途径已经涉及parkin的神经保护活力，例如核因子(NF)-κB途径〔58，59〕，JNK信号〔60，61〕和PI3K 信号〔62，63〕。

4 PINK1/parkin介导的线粒体自噬

当在培养的细胞中PINK1和parkin的过表达，parkin能够被PINK1纯化，反之亦然〔64〕。Kim等〔65〕研究表明PINK1和 Parkin通过调节线粒体功能的不同方面维持线粒体的完整性，包括膜电位，内环境的稳定性，线粒体嵴结构，线粒体呼吸活性以及mtDNA完整性。PINK1募集parkin到线粒体是通过磷酸化parkin的一个RING0功能区苏氨酸残基。在其他实验中也同样被发现，PINK1可以磷酸化parkin，表明parkin的催化lsy-63连接的多聚泛素化作用的泛素链E3泛素连接酶活性是在PINK1诱导的parkin的磷酸化以后加强的〔66〕。是RING-finger 1功能，而不是E3泛素连接酶的活力，需要parkin和PINK1的相互作用。PINK1磷酸化parkin，这种磷酸化能够被PD连接的突变消除。在与UbcH13/Uev1a E2酶合作以后，PINK1相关的磷酸化能加强parkin的E3连接酶催化k63连接的多聚泛素链的活力〔67〕。当线粒体因氧化应激等某些因素受损而致线粒体膜电位(ΔΨm)去极化后，可以促使线粒体上的PINK1 激活parkin，并使parkin从细胞质特异性地转移到受损的线粒体外膜上〔68〕，继而催化线粒体外膜上相关的蛋白被多聚泛素链泛素化，泛素化后的线粒体在VDAC1、p62/SQSTM1等自噬调节蛋白的协助下，沿着微管转运到核周并形成线粒体聚集体〔69，70〕，然后被自噬-溶酶体通路(ALP)降解，这样，PINK1和parkin联合作用使受损的线粒体以完整细胞器的形式选择性地被自噬清除，这一过程被称为PINK1/Parkin介导的线粒体自噬(PINK1/Parkin-mediated mitophagy)〔71，72〕，而当PINK1或parkin突变后，自噬对受损线粒体的清除则明显被抑制，导致受损的线粒体在细胞内的堆积，进一步损害了细胞正常生理功能〔73〕。

Ambra1(activating molecule in Beclin1-regulated autophagy，Beclin1)通过刺激对于新的phagophores的形成class Ⅲ phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)复合体的活力来激活自噬。Ambra1不需要parkin转位到去极化的线粒体，而是对于继发的线粒体清除非常重要的作用。特别是，Ambra1被募集到去极化的线粒体的核周聚集体，激活附近的class Ⅲ PI3K。有数据确定，parkin和Ambra1的相互作用是parkin介导的线粒体自噬的最终清除步骤的诱导的关键机制〔74〕。

PINK1-parkin依赖的线粒体自噬表明，mitofusins 1 和mitofusins 2的泛素化是一个早期阶段。mitofusins的泛素化可能促进线粒体的降解，潜在的活性线粒体自噬可以作为影响大脑和肌肉疾病的一种治疗方法〔75〕。

无论parkin或者PINK1去功能化所导致的线粒体形态学和ATP产生的改变都可以被线粒体融合蛋白Mfn2和OPA1或者Drp1所解救。Parkin和PINK1是可以抑制Drp1导致的线粒体分裂。此外，在Drp1不足的细胞中，敲除parkin/PINK的表型是不会出现的，这表明，在parkin或者 PINK1不足的细胞中，线粒体改变与线粒体增长的分裂有关〔76〕。ATF4，一个未折叠蛋白应答的转录因子，介导了parkin对线粒体的转录上调，内质网应激，然而，c-Jun抑制了parkin的表达〔77〕。

在PINK1沉默的MN9D细胞中，C2-神经酰胺(PP2A激动剂)治疗可以减少自噬水平，提示，PP2A在PINK1敲除诱导的自噬途径中，具有重要的作用。PP2A的失活参与PINK1沉默的自噬蛋白保护作用。PINK1沉默的细胞中，PP2A活力的下调通过促进Bcl-2在S87磷酸化的神经保护作用和凋亡通路来阻止〔78〕。

在线粒体自噬这一过程中，PINK1是怎么发现线粒体受损，并且对解耦联做出反应并募集parkin？PINK1是怎样在个体细胞中，区别受损和健康的线粒体，并介导了parkin的募集，仅仅是解耦联细胞器？尽管有报道，PINK1结合和磷酸化parkin，关于PINK1募集parkin到线粒体仍未阐明。

5 展 望

尽管，有许多PD相关的基因陆续被克隆出来，但是，这些基因所表达的蛋白的功能改变仅是从一方面阐释了PD的发病机制，到目前为止还没有一种理论能够完全阐释PD的发病机制。但是，有一点是可以肯定的，那就是涉及线粒体自噬的线粒体损伤与修复。新的基因或者功能蛋白的发现，必然会为人们揭示PD的发病机制提供更加有力的证据。有一点是可能的——线粒体自噬可能成为PD治疗的靶点。对于有机体来说，轻度自噬可能有助于蛋白聚集体的清除，然而，过度自噬可能诱发集体细胞的不可逆的功能改变，甚至死亡。所以，如何控制线粒体自噬在一个温和而有效的范围和程度，对于PD将是一个新的挑战性的治疗策略。

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76Gegg ME，Schapira AH.PINK1-parkin-dependent mitophagy involves ubiquitination of mitofusins 1 and 2：implications for Parkinson disease pathogenesis〔J〕.Autophagy，2011；7(2)：243-5.

77Lutz AK，Exner N，Fett ME，etal. Loss of Parkin or PINK1 function increases Drp1-dependent mitochondrial fragmentation〔J〕.J Biol Chem，2009；284:22938-51.

78Bouman L，Schlierf A，Lutz AK,etal.Parkin is transcriptionally regulated by ATF4：evidence for an interconnection between mitochondrial stress and ER stress〔J〕.Cell Death Differ,2011；18：769-82.

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