骨肉瘤的治疗方法

王广宇 王金成 刘 鹏

(吉林大学中日联谊医院骨科,吉林 长春 130033)

骨肉瘤(OS)起源于长骨的间充质细胞，病理学特点为梭形细胞和类骨质形成。由于OS易发肺转移而且预后较差，是目前威胁人类生命最常见的原发恶性骨肿瘤〔1〕。OS的常规疗法包括化学治疗、手术切除、放射治疗和免疫治疗等。现就OS在以上治疗方法中的研究进展作一综述。

1 化学治疗

OS的化学治疗开始于20世纪70年代，大量文献〔2,3〕研究证实单独化疗或者术后辅助化疗能有效提高患者的2年无复发存活率和降低5年内死亡率。OS的化疗药物以甲氨蝶呤(MTX)、多柔比星(ADM)和顺铂(DDP) 为三大主干药物，此外还包括异环磷酰和依托泊苷等化疗药物。

MTX是一种叶酸类似物，它靶向识别细胞内的二氢叶酸还原酶(DHFR)，把二氢叶酸还原成四氢叶酸，最终导致嘌呤合成障碍。Hegyi等〔4〕调查研究了105例单纯接受高剂量MTX治疗的OS患者，发现MTX血清水平高的患者具有较好的无疾病进展期和总体生存率；虽然MTX会导致严重的副作用，但是它确实改善了OS的治疗效果。

Mashhadi等〔5〕亦证实高剂量MTX能诱发OS患者发生急性肾损伤的风险，但是这种毒性作用仅仅局限发生在急性肾损伤的诊断和分级(RIFLE)分类的第一和第二期患者。

ADM也是较早被用于治疗OS患者，研究表明它通过作用于拓扑异构酶Ⅱ，稳定分裂DNA的产物和抑制其再次形成连接，从而发挥抗肿瘤功能。研究表明ADM联合它莫西芬(TAM)能有效增加OS细胞MG63对化疗的敏感性，极大地抑制了其分裂增殖能力和增加了凋亡水平〔6〕。然而Choeyprasert等〔7〕证实ADM联合卡铂未必能改善OS患者治疗效果，在接受调查的34例具有肺转移的OS患者中，这种联合治疗未增加OS患者的总生存率。结果提示对于伴发远处转移的OS患者，还需要进一步探究更有效的联合治疗方法。

DDP能通过与DNA直接形成络合物，导致相邻的碱基发生链内和链外交联。DDP的单一使用往往达不到理想的杀伤肿瘤细胞效果，因此许多包含DDP的化疗策略被用于临床研究之中。P21在肿瘤的生长过程中发挥着重要作用，Ding等〔8〕用载体稳定转染P21到人OS瘤细胞U2O3，发现高表达P21的U2O3细胞对DDP的化疗敏感性显著提高，DDP增加了U2O3的凋亡水平。自噬参与化疗药诱导的凋亡过程，而沉默Beclin相关自噬调节因子的表达水平能增强DDP的抗肿瘤活性，其机制与内质网应激(ER)相关的凋亡、Bcl-2的表达水平降低密切相关〔9〕。

2 放射治疗

根据OS手术的可切除性和对化疗药的敏感性，放射治疗可以作为OS术前、术中和术后的重要辅助手段。OS术前给予大剂量放射治疗能缩小肿瘤的体积大小，使术者更容易的完成肿瘤的切除，降低手术的风险和提高患者的术后生存率〔10〕。而术后的常规放疗能进一步杀死残存的OS组织，起到辅助杀伤的作用。对于一些手术难度较大或者不适合手术的脊柱OS，放射治疗能发挥其强大的抑瘤作用，减轻患者来自手术的医源性创伤〔11〕。

调强光子放射治疗(IMRT)是目前广泛用于治疗中轴骨OS的放疗手段，因为IMRT能方便调节放射剂量和减轻对周围组织的放射损伤，从而取得较满意的治疗效果。此外，对于解剖上靠近脊髓的脊柱OS，常常给予低于肿瘤中心的放射剂量，避免局部组织发生辐射耐性〔12〕。

调强质子激光治疗(IMPT) 是目前为止能把足够大的放射剂量定位肿瘤组织，而且对周围正常组织无损伤的一种新型放射治疗方法〔13〕。由于颈部的解剖组织结构较表浅暴露，IMPT最早在颈椎肉瘤得到系统的应用，也取得了令人满意的临床治疗效果〔14〕。到目前为止，IMPT已广泛应用于宫颈癌、甲状腺癌和肺癌等难治性肿瘤的治疗中〔15～17〕。

重带电离子治疗产生的能量能广泛的沉积在生长异常的肿瘤组织区域，因而能被用于治疗OS等恶性肿瘤。目前的重带电离子治疗研究多集中在碳离子上，碳离子束还具有发出超大能量并且散射到周围组织的物理和生物属性〔18〕。因此，重带电离子治疗多应用于局部发生的、无远处转移且不宜手术切除的OS。Blattmann等〔19〕认为重离子疗法(HIT)由于具有范围较大的组织照射深度和提供更高的物理选择，因此能取得更高的相对生物学效应。临床Ⅰ/Ⅱ研究证实对于不宜切除的OS和软组织肉瘤，HIT能取得较好的疗效。

3 免疫治疗

研究证实传统的治疗方法在治疗OS上遇到了极大的限制，免疫治疗作为新兴的治疗恶性肿瘤的辅助手段展示出强大的杀伤作用。它通过提高宿主的抗肿瘤免疫反应和靶向杀伤作用，有效改善了肿瘤的治疗效果和延长了患者的生存周期〔20〕。OS的免疫治疗包括细胞因子治疗、基因治疗和抗原提成细胞治疗等。细胞因子治疗是目前最具市场前景的治疗方法，但是在临床治疗中，给予病人多少剂量的细胞因子仍是一个难题，因为剂量的大小直接关系到治疗的效果，剂量过大则导致组织器官毒性；剂量过小，起不到预期的杀伤作用。Kohyama等〔21〕在动物肿瘤模型中发现腹腔注入IL-2 (S4B6)能有效抑制OS肺转移瘤形成和原位OS的生长。

基因治疗包括肿瘤抑制基因疗法和自杀式基因疗法。通过靶向的抑制OS的信号通路，如RECQL4、哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白、APEX1、和Wnt信号异常，从而抑制OS的疾病进展。如新研发的药物Minnelide就是通过下调生存素和cMYC，阻滞核因子(NF)-κB途径,达到最终的治疗目的〔22〕。此外，抗原提成细胞治疗的机制是上调自然杀伤(NK)细胞和肿瘤浸润细胞(TIL)的靶向吞噬活性。动物实验也表明肿瘤细胞或者分解产物致敏的树突状细胞能减少T淋巴细胞的数量和增加OS内部的CD8+T细胞数量，从而抑制OS的进展〔23〕。总结与展望 OS的治疗是目前医学界的难题，单一的治疗手段很难达到预期的目的，只有综合几种常规和新兴的治疗方法才能最大限度的杀伤OS细胞和延长患者的生存期。相信随着医学的进步和实验室研究进展，人们最终会找到攻克OS的有效方法。

4 参考文献

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