肺大细胞神经内分泌癌的特点及治疗

刘 敏 董丽华 宋宇哲 刘百龙

(吉林大学白求恩第一医院放疗科，吉林 长春 130021)

肺神经内分泌癌包括很多种病理类型，其生物学行为各异〔1〕。1991年，Travis等〔2〕首次提出肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC)的概念，把它作为一种独立的肺神经内分泌肿瘤，明确区分于典型和非典型类癌和小细胞肺癌(SCLC)。其具有以下特点：细胞大小至少是SCLC细胞的3倍，细胞聚集成栅栏或玫瑰结状，有丝分裂率高，染色质颗粒形态多变〔1,3〕。1999年，世界卫生组织对肺癌进行了组织学分类，在大细胞癌变异型下划分了LCNEC、基底细胞大细胞癌、淋巴上皮样大细胞癌、透明细胞大细胞癌、伴有横纹肌样表型的大细胞癌〔4〕。

1 流行病学

LCNEC的实际发病率很低。在术后切除的肺癌中其发病率约在2.1%～3.5%之间，而在未手术治疗的肺癌中其发病率不明，鉴于其高侵袭性发病率可能会更高〔1〕。Shin等〔5〕报道的5例LCNEC中，病人的中位年龄是60岁(51～70岁)，均为男性吸烟者。Kishi等〔6〕研究了2002年6月至2004年7月9例进展期LCNEC患者，男7例，女2例，平均年龄61岁，78%有过吸烟史。

2 分子生物学

Takeuchi等〔7〕研究表明LCNEC和SCLC在3p14.2 和22q13.3的杂合性缺失不同，SCLC两者均丢失比率达63.6%，远高于LCNEC(15.4%)。3p14.2 和22q13.3的杂合子丢失分析有助于SCLC和LCNEC的鉴别诊断。Hiroshima等〔8〕研究表明5q等位缺失和p16基因异常也能把LCNEC同SCLC区分开。

3 临床表现

LCNEC多位于外周，因此引起咳嗽、咯血、阻塞性肺炎等症状相对较少〔1〕。LCNEC可以引起副癌综合征。Lin等〔9〕报道了1例LCNEC异位ACTH综合征。兰伯特-伊顿综合征(LES)〔10〕是一种电压门控性钙通道抗体的阻断效应引起的免疫介导的突触前神经肌肉接头障碍。SCLC是最常见的病因。Grommes等〔10〕报道了1例罕见的由LCNEC引起的LES综合征。目前已有文献报道肺LCNEC可转移至马尾、扁桃体〔11,12〕。

4 影像学特点

Akata等〔13〕分析了LCNEC的影像学特点，指出LCNEC在CT上一般是外周分布，扩张生长，边缘不规则的肺部肿块，伴或不伴有钙化，没有大量的淋巴结肿大。从CT上不能把LCNEC同分化差的腺癌或非典型类癌区分。Ivoda等〔14〕回顾性分析了5例经病理证实的LCNEC，影像学显示5例患者病灶均位于外周，没有肺炎及远端肺不张，大小2～5 cm，内部无坏死及钙化。5例病变均位于外周，伴或不伴有区域淋巴结肿大，这同非典型类癌相似。

5 诊 断

神经内分泌标记：嗜铬粒蛋白、突触素、神经元特异性烯醇化酶和CD56免疫组化染色对于诊断意义重大。对于较难病例，可以在电镜下确定神经内分泌分化的证据〔1〕。Jimenez-Heffernan等〔15〕根据11例LCNEC细针抽吸活检细胞学结果，认为在很多病例LCNEC的细胞学是特异和可辨别的。然而，仅根据细针抽吸活检细胞学结果，难以做出诊断，免疫细胞化学起决定性诊断作用。

6 治 疗

自1991年报道首例LCNEC以来，很多学者都指出LCNEC侵袭性强，预后差。尽管LCNEC是大细胞癌的一个亚型，但其生物学行为更类似SCLC。正由于其预后差，单纯手术是不够的，多学科治疗(包括辅助化疗)有望提高LCNEC病人的预后〔15〕。

6.1手术 Cagirici等〔16〕报道1997年2月至2005年3月，术前诊断为非SCLC的患者中，有8例经回顾性分析术后诊断为LCNEC。4例行肺叶切除术，2例行肺切除术，2例行局限切除。1例接受了新辅助化疗，7例接受了辅助化疗、放疗或放化疗。随访期：19.7±12.5(3～39)个月，无病期：19±12.9(3～39)个月。2例患者术后14、16个月死于复发，而6例无病生存。LCNEC是侵袭性肿瘤，预后差，但早期患者手术后预后好一些。Kouchi等〔17〕报道1例65岁左肺LCNEC男性患者经左上肺叶切除和纵隔淋巴结清扫术后22个月没有肿瘤复发，病理分期为IB (pT2N0M0)。Battafarano等〔18〕人认为大细胞神经内分泌癌患者即使是I期手术切除后生存也比大细胞癌要差得多。

6.2分子靶向治疗 研究表明酪氨酸激酶癌蛋白c-kit和抗凋亡分子bcl-2在几种恶性肿瘤是过度表达的，包括SCLC和LCNEC。LaPoint等〔19〕研究中的所有7例SCLC(100%) c-kit和 bcl-2均为阳性。在14例LCNEC中，7例(50%)c-kit染色阳性，9例bcl-2 (64%)阳性。所有高分级神经内分泌癌(SCLC和LCNEC)c-kit和 bcl-2共表达。相反，所有的典型和非典型类癌c-kit均为阴性，16例典型类癌中只有1例(6.3%)、6例非典型类癌中只有1例(16.7%) bcl-2染色阳性。结果表明从类癌到LCNEC到SCLC c-kit和 bcl-2表达和共表达频率的增加。将来肺高分级神经内分泌癌c-kit和 bcl-2两种分子的靶向治疗也许在病人的处理上是有益的。Rossi等〔20〕也认为由于LCNEC强表达酪氨酸激酶受体，酪氨酸激酶受体将是很有吸引力的治疗靶点。

6.3化疗 意大利Rossi等〔20〕研究表明LCNEC组织学提示其预后差：Ⅰ期病人的中位生存期也仅为17个月，5年生存率约为33%。单因素多因素分析表明，以小细胞肺癌为基础的化疗(EP)是影响生存期的最重要因素，在辅助化疗还是转移病例的化疗均是如此。LCNEC侵袭性强，即使是可手术切除的I期病人也需要多种治疗，其对EP方案辅助化疗敏感。Kishi等〔6〕研究了2002年6月至2004年7月9例进展期LCNEC患者， ⅢA 1例，ⅢB 1例，Ⅳ3例，4例为手术后复发。7例给予单纯化疗，1例给予化疗和脑部放疗，1例给予术后放疗。7例给予卡铂为基础的单纯化疗患者中，5例PR,反应率71.4%。其对卡铂为基础的化疗反应率同小细胞肺癌相似。Yamazaki等〔21〕研究了20例LCNEC，发现其对于顺铂为基础的化疗方案的反应率与小细胞肺癌相似。Ryuge等〔22〕报道了1例脑转移的LCNEC，全颅放疗后给予氨柔比星和伊立替康化疗，2年无复发。

6.4综合治疗有提高疗效的可能 Osaka等〔23〕对1例38岁的LCNEC女性进行了综合治疗，术前支气管镜细胞学检查怀疑是右肺LCNEC，行右上肺叶切除和纵隔淋巴结清扫，术后病理：ⅢB(T2N2M0) LCNEC。术后4 w时，行1个周期化疗(CDDP + VP-16 + VDS)，1个周期同步放化(胸部放疗40 Gy,CDDP + 5-FU)。术后7个月无肿瘤复发。Ohara等〔24〕报道了1例肺LCNEC经多学科治疗长期生存。该病人为肿块较大的LCNEC，经手术和术后化疗，其无病生存率达11年。

LCNEC的预后差，Kozuki等〔25〕认为改善预后，对于可手术切除的病人必须评价辅助或新辅助化疗的有效性。同SCLC相似的全身治疗及多学科治疗策略值得考虑。

7 参考文献

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