以顺铂为基础的髂内动脉灌注化疗对中老年宫颈癌患者survivin、MMP-9水平的影响

张文周 赵艳秋

(河南省肿瘤医院药学部,河南 郑州 450008)

现今临床对于宫颈癌的治疗以手术和放疗为主，新辅助化疗及同步放化疗在宫颈癌的治疗中取得了较好的疗效，髂内动脉灌注治疗因为化疗反应小、疗效佳以及止血迅速而渐趋成为宫颈癌手术及放疗前的有效措施〔1〕，survivin基因具有细胞凋亡抑制和细胞周期调控的双重功能，基质金属蛋白酶-9(MMP-9)在体内参与炎症、血管形成、肿瘤转移等生物学行为，两者在肿瘤的发生、发展中发挥了重要作用〔2,3〕。本文探索survivin、MMP-9在宫颈癌中的表达及以顺铂(DDP)为基础的髂内动脉灌注化疗对其干预效果。

1 资料与方法

1.1研究对象 选择2011年3月至2013年3月我科收治经病理学确诊的96例宫颈癌患者，年龄均>50岁，通过对所有患者进行常规妇科检查，在排除念珠菌、滴虫、淋病、精神疾患的基础上，于患者意识清醒时，告知研究内容，签署知情同意书。

1.2一般资料 患者年龄50～69〔平均(58.4±1.9)〕岁；病程0.5～5年；临床分期：Ⅰb～Ⅱb 28例，Ⅲ期56例，Ⅳ期12例；临床病变类型：鳞癌66例，腺癌17例，腺鳞癌13例；巨块型52例，溃疡型38例，颈管型16例。

1.3分组 所有患者按照自身治疗意愿分为以顺铂为基础的髂内动脉灌注化疗组(观察组)及同步放化疗组(对照组)，每组48例，两组年龄、病程、临床分期及分型比较差异无统计学意义(P>0.05)，可比性较好。

1.4方法

1.4.1survivin、MMP-9检测方法 所有患者术前均行刮宫取标本，10%中性甲醛固定，石蜡切片，每个标本取3张，采用免疫组织化学法对survivin、MMP-9进行检测，操作步骤按照试剂盒进行(试剂购自广州深达生物制品技术有限公司)，所有切片采用同批次试剂检测。

1.4.2治疗方法 观察组：采用Seldingers技术在DSA监视下，行右股动脉穿刺，常规放置导管鞘，采用导管分别在对侧及同侧髂内动脉进行插管与造影，同时行髂内动脉远端插管，而后注入DDP 60～100 mg联合博来霉素(BLM)15～30 mg+生理盐水稀释，两侧均分后缓慢注入。在造影剂中采用可吸收明胶海绵颗粒或条块进行混合，逐渐注入肿瘤供血最为明显的分支，待血流完全停滞时可考虑栓塞成功，而后行拔管以及加压包扎，术后予以抗生素治疗，对症处理等措施。

对照组：采用常规分割治疗方法的外照射放疗，总剂量60 Gy，分割剂量 1.8 ～2.0 Gy/次，而后予以全盆野体外适形照射，2 Gy/次，连续5 d/w，1次/d；其中外照射第 1天起同时化疗，DDP 40 mg/m2，1 次/w静脉点滴，6 次；放疗3 w后加行腔内照射，1 次/w，5 Gy/次，共6次。

1.5疗效判断标准 根据患者肉眼肿瘤的消失情况进行判定，依次分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)以及病情进展(PD)，其中CR指肉眼观肿瘤完全消失，而PD则指肿瘤无缩小或有新病灶出现，有效率=(CR+PR)/病例数。

1.6观察指标 观察治疗前所有患者survivin、MMP-9的表达情况，随访1年观察两组患者的生存率。

2 结 果

2.1两组患者治疗前后患者survivin、MMP-9的表达情况 治疗前，观察组与对照组患者survivin(70.83% vs 68.75%)、MMP-9(75.40% vs 77.08%)的表达比较均未见明显差异(P>0.05)。治疗后，与对照组(62.50%、60.42%)比较，观察组survivin、MMP-9的表达(52.08%、45.83%)均降低明显(P<0.05)。

2.2两组患者临床疗效比较 治疗后，观察组患者有效率83.33%(CR 15例，PR 25例，SD 8例，PD 0例)，对照组有效率70.83%(CR 6例，PR 28例，SD 14例，PD 0例)，观察组优于对照组(P<0.05)。

2.3随访1年两组患者生存率比较 观察组患者死亡2例，存活46例(95.83%)；对照组患者死亡3例，存活45例(93.75%)。两组比较，观察组生存率虽优于对照组，但差异不具统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

目前，survivin 基因是已发现具有最强凋亡抑制作用的基因，其具有明显的组织特异性，该基因定位于17q25，主要分布于胚胎及分化未成熟的组织，可在卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌等妇科肿瘤的癌组织中高度表达，且与疾病的发生发展关系密切〔4〕。MMP 是参与降解细胞外基质的主要直接作用者，其中以MMP-2 和 MMP-9这两种Ⅱ型胶原酶与肿瘤侵袭转移的关系最为密切，多将其用于对肿瘤侵袭性的监测之中〔5〕，MMP-9不仅参与破坏基底膜的完整性，导致癌细胞的转移，而且可在体内参与生物学行为，主要包括炎症、血管形成、肿瘤转移等，其高表达与肿瘤侵袭、转移有关。宫颈癌作为妇科常见恶性疾患，检测survivin、MMP-9在其中的表达，对于有效防止其疾病进展具有重要作用〔6〕。本研究结果证实，survivin 、MMP-9在宫颈癌的发生、发展中起作用，其表达程度可作为判断预后的指标。

宫颈癌化疗中应用DDP具有较好的疗效，其与放射线之间存在复杂的相互作用，其最佳周期为G1期，两者协同作用产生的损伤可导致肿瘤细胞彻底死亡，故而美国癌症研究所在对于局部晚期宫颈癌治疗中已将DDP为基础的化疗作为标准治疗〔7〕。因此，本研究在对于老年宫颈癌的灌注化疗中，采用以顺铂为基础，联合BLM的综合化疗措施，尤其是对于由于失治误治而导致丧失手术最佳治疗时机的晚期宫颈癌患者，在进行动脉灌注化疗2 w后进行放、化疗，以保障最大程度上治疗的连续性和有效性。

在对于老年宫颈癌治疗的过程中，髂内动脉灌注化疗不仅具有短期内可消灭大量肿瘤细胞，使得瘤体明显减小的作用，尤适用于血管丰富、易出血的巨块型癌瘤，而且可有效防止肿瘤扩散，一般而言，对于Ⅳ期宫颈癌而言，仅以姑息治疗为主，该治疗措施则可以最大限度遏制肿瘤细胞的进一步转移及扩散，从解剖学上讲，髂内动脉是盆腔内最大最主要的供血支，其具有广泛的交通支，将髂内动脉注入高浓度联合化疗药物，在保证了药物较为集中的分布于整个盆腔的同时，又可以使肿瘤细胞生长和转移部位获得高浓度药物灌注〔8〕，故而具止血迅速、疗效佳的优点。

4 参考文献

1郝 敏,张 娜.宫颈癌新辅助化疗与同步放化疗〔J〕.中国实用妇科与产科杂志,2010;26(3):168-74.

2郭忠燕. shRNA表达载体共沉默Bcl-2、Survivin基因抑制宫颈癌Hela细胞生长的实验研究〔D〕. 苏州：苏州大学硕士论文，2012.

3鲁 静，李海燕，李晓红，等. Survivin、MMP-9 在慢性宫颈炎、宫颈上皮内瘤变和宫颈鳞癌中的表达与临床意义〔J〕. 中国现代医生，2013;51(14)： 26-8．

4Sampieri CL，de la Pena S，Ochoa-Lara M，etal． Expression of matrix metalloproteinases 2 and 9 in human gastric cancer and superficial-gastritis〔J〕.World J Gastroenterol，2010;16(12)： 1500-5．

5郭 晓,李桂荣,金海涛,等.宫颈上皮内瘤变分级和筛查研究进展〔J〕,中国妇幼保健,2011;26(7):1113-4.

6张金敏，王翔宇，李 南，等. PB 方案在宫颈癌介入化疗中的疗效观察及对 Wee1 表达的影响〔J〕. 现代生物医学进展，2014;14(9)：1719-23.

7何 平，杨国林. 深部热疗加同步放化疗方案在局部晚期宫颈癌中的临床应用〔J〕.四川医学，2014;35(1) :102-3．

8李梅秀，徐兆龙，黄悦来，等． 超选择子宫动脉灌注化疗加栓塞治疗中晚期子宫颈癌近期疗效观察〔J〕.温州医学院学报，2010;31(5):316-8.