CT导引下125I粒子植入治疗无法切除肝细胞癌的临床疗效

李 辉 阚晓婧 陈翠云 宁培刚 武明辉 冯敢生

(华中科技大学协和医院放射科，湖北 武汉 430022)

目前对于肝细胞癌(HCC)的治疗首选仍然是根治性手术切除，但由于大多数HCC患者就诊时已发展至巨大病灶、多发病灶或因肝功能太差而失去了切除机会。而综合治疗成为当前提高疗效的唯一途径〔1〕。HCC的综合治疗手段包括经皮无水酒精注射术、经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)、射频消融术(RFA)、高强度聚焦超声术(HIFU)及近几年出现的125I粒子植入术等〔2〕。125I粒子植入术具有创伤小、操作简单、效果好等优点。我单位自2008年开始将CT导引下125I粒子植入作为治疗无法切除的HCC的一种重要治疗手段，在临床应用中取得了良好的效果，对提高晚期HCC患者的生存期及生活质量起到了关键性作用。

1 资料与方法

1.1临床资料 自2008年4月至2012年4月，我单位共实施CT导引下125I粒子植入治疗HCC患者309例，男247例，女62例；年龄34～72〔平均(53.3±11.7)〕岁。病灶个数1～4〔平均(1.6±0.7)〕个，直径总和5～18〔平均(10.2±3.4)〕cm。所有患者均经彩超、CT、MRI及AFP检测等综合确诊。KPS评分均>60分。术前曾接受TACE和(或)射频消融治疗者219例(70.9%)。

1.2方法

1.2.1材料 相关材料均购自宁波君安药业科技有限公司。125I粒子长4.5 mm，外径0.8 mm，半衰期59.6 d，粒子照射距离为1.7 cm，粒子的平均能量27～35 keV，粒子放射性活度25.9～27.01 MBq。粒子植入器械选用国产含铅合金粒子植入枪及18 G专用粒子植入针。

1.2.2治疗方法 术前多排螺旋CT增强扫描获取肿瘤情况，明确其位置、大小、形状及个数，勾画出肿瘤轮廓。根据TPS治疗系统制定出放射性125I粒子在瘤灶区和周围空间内的剂量分布，进而制定具体的粒子植入数量，通常间距选定1.0 cm布源。术前患者禁食水，并肌注鲁米那。术中根据病变采取不同体位，根据CT扫描结果确定体表进针部位、角度及深度。常规消毒铺巾，1%利多卡因局部浸润麻醉。将植入针进至靶点，CT扫描确认。再依次将多支穿刺针进至靶点。再次行CT扫描确认后，边退针边用植入器在预定层面、位置释放粒子。植入结束后再次CT扫描确定粒子分布是否合理，是否如预期。如存在不足，再根据情况补充植入。本组病例平均使用粒子数为27.4个(18～43个)。

1.2.3术后处理 术后患者平卧8 h，监测心率、血压、呼吸等生命体征。不常规使用静脉抗生素治疗。根据具体反应应用镇痛、护肝、止血等药物。

1.3疗效评价标准 术后根据CT或MRI等影像学随访，按照实体瘤的疗效评价标准(RECIST)进行目标病灶临床疗效评价〔3〕。完全缓解 (CR)：所有目标病灶完全消失，超过4 w；部分缓解(PR)：基线病灶长径总和缩小大于30%，时间不少于4 w；疾病进展(PD)：基线病灶长径总和增加大于20%或新病灶出现；病情稳定(SD)：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。

1.4统计学处理 采用SPSS17.0软件行t或χ2检验。

2 结 果

2.1一般情况 全组患者手术顺利，无感染、大出血、肠瘘等严重并发症。穿刺部位疼痛明显，需口服曲马多处理者178例(57.6%)；所有患者术后均有不同程度的ALT及AST一过性升高，升高超过1倍者46例(14.9%)，经口服护肝药物，1 w内均降至术前水平。

2.2术后疗效 本组病例中，CR 0例；PR 187例(60.5%)；SD 105例(34.0%)；PD 17例(5.5%)；总有效率为60.5%。术前中位AFP值为2 176.4 ng/ml，术后为754.1 ng/ml，治疗前后比较有显著性差异(P<0.05)。所有患者的中位生存时间为13个月，1年存活率为51.8%，2年存活率为31.4%。

3 讨 论

我国HCC高发，尽管随着HCC早期诊断和外科治疗等方面的重大进步，手术切除后5年生存率大幅提高，但这也仅限于早中期小肝癌中〔4〕。事实上，在我国仍有很多病例由于发现较晚，或肿瘤的生长部位难以切除、患者残余肝功能储备不足等原因失去手术机会。此时，除了外科手术治疗外，介入治疗(TAE、TACE和局部射频消融治疗)、全身药物治疗(化疗、分子靶向治疗)、放疗(外放疗、内放疗)、生物免疫治疗等也不失为无法切除HCC的一种有效的治疗选择〔5，6〕。

射频消融治疗对于肿瘤过大或部位靠近大血管的HCC具有一定的限制；TACE虽然临床应用广泛，但由于HCC的多血供特点以及化疗药的显著毒副作用，其治疗效果亦不甚理想。由于HCC对大多数化疗药物的敏感性较差，且全身毒副作用大，全身化疗现已较少采用。分子靶向药物目前多数尚处于临床研究，现在临床应用的有的已证实对HCC无效；其他即使有效的，如索拉菲尼，其效果也有限，且费用极其高昂，一般患者难以承受〔7〕。放疗既往主要采用的是全身放射线外照射的方法。正常肝脏对放射性治疗的耐受性尚可，但全肝照射30 Gy以上容易发生放射性肝炎。而HCC是放射中等敏感的肿瘤，根治剂量至少要60Gy，这限制了放疗在HCC治疗中的应用〔8〕。

放射性粒子植入体内后可以持续发出低能量的γ射线(即体内伽玛刀)，这可使乏氧细胞再氧化，增加肿瘤细胞对放射线的敏感性，同时低剂量照射可以抑制肿瘤的有丝分裂，使肿瘤细胞因辐射效应受到最大程度的杀伤，从而达到治愈的目的。众所周知，肿瘤生长过程中仅有小部分细胞处于增殖状态(即活跃期细胞)，而这些活跃期细胞只有在 DNA 合成后期和有丝分裂期对放射线有高敏感性。少量γ射线(3 cGy)即能破坏肿瘤细胞核的 DNA，使肿瘤细胞失去繁殖能力；而其他阶段的肿瘤细胞，对γ射线敏感度较差，静止期的肿瘤细胞对γ射线相对不敏感〔9〕。

放射粒子植入疗法优于短时照射的外放疗在于后者只能对部分肿瘤细胞作用，照射间歇期其他细胞能很快恢复增殖能力。而且这样可致更多的静止期细胞转化为活跃期细胞，且使细胞倍增时间缩短，严重影响治疗效果。而放射粒子虽产生γ射线能量低，但是可持续不断杀死肿瘤干细胞。另外，调整放射性粒子的插植距离，可使γ射线重叠有效覆盖肿瘤细胞以及肿瘤边缘“正常组织”内的亚临床区域〔10〕。

在125I粒子植入的过程中，需要注意的是粒子的分布均匀与否及是否留有冷点。这容易造成肿瘤组织得不到充分、有效的照射剂量，而出现坏死不彻底或继续生长。所以术中多角度观察、术后修正非常必要。另外，术前应结合TPS治疗系统计划好穿刺部位及种植路线，以避免出现穿刺部位过多而造成出血、胆漏、穿刺道种植转移等并发症。

此外，TACE和/或射频消融可以起到阻断肿瘤血供、化学治疗肿瘤组织或灭火肿瘤组织的作用，而125I粒子放射则可以杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤的再生繁殖。两种疗效联合作用或可以增加单一治疗的效果。由于本组病例数仍相对较少，随访时间亦相对较短，缺乏严格的前瞻性设计，可能存在病例选择偏倚等问题。但初步的结果使我们相信随着研究的进一步深入，125I粒子植入将成为治疗HCC的又一种极其有效的治疗选择。

4 参考文献

1许秀华.肝细胞癌的病因及发病机制研究进展〔J〕.医学综述，2013;19(5)：832-4.

2Gonzalez-Guindalini FD，Botelho MP，Harmath CB，etal.Assessment of liver tumor response to therapy：role of quantitative imaging〔J〕.Radiographics，2013;33(6)：1781-800.

3Shi HY，Wang SN，Wang SC，etal.Preoperative transarterial chemoembolization and resection for hepatocellular carcinoma：a nationwide Taiwan database analysis of long-term outcome predictors〔J〕.J Surg Oncol，2014;109(5)：487-93.

4Bruix J，Gores GJ，Mazzaferro V.Hepatocellular carcinoma：clinical frontiers and perspectives〔J〕.Gut，2014;63(5)：844-55.

5Wang Z，Zhang G，Wu J，etal.Adjuvant therapy for hepatocellular carcinoma：current situation and prospect〔J〕.Drug Discov Ther，2013;7(4)：137-43.

6Yang M，Fang Z，Yan Z，etal.Transarterial chemoembolisation (TACE) combined with endovascular implantation of an iodine-125 seed strand for the treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumour thrombosis versus TACE alone：a two-arm，randomised clinical trial〔J〕.J Cancer Res Clin Oncol，2014;140(2)：211-9.

7Galmiche A，Chauffert B，Barbare JC.New biological perspectives for the improvement of the efficacy of sorafenib in hepatocellular carcinoma〔J〕.Cancer Lett，2014;346(2)：159-62.

8Chen SW，Lin LC，Kuo YC，etal.Phase 2 study of combined sorafenib and radiation therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2014;88(5)：1041-7.

9Chen K，Xia Y，Wang H，etal.Adjuvant iodine-125 brachytherapy for hepatocellular carcinoma after complete hepatectomy：a randomized controlled trial〔J〕.PLoS One，2013;8(2)：e57397.

10Lin ZY，Lin J，Lin C，etal.1.5T conventional MR-guided iodine-125 interstitial implants for hepatocellular carcinoma：feasibility and preliminary clinical experience〔J〕.Eur J Radiol，2012;81(7)：1420-5.