伊立替康联合放疗一线治疗小细胞肺癌脑转移的临床疗效

王海波 宋文广 房 芳 刘华群

(唐山市工人医院放化疗科，河北 唐山 063000)

在所有肺癌患者中约25%是小细胞肺癌(SCLC)，初诊时约60%～70%的SCLC患者已经处于广泛期〔1〕。SCLC是一种分化极差的神经内分泌癌，恶性程度极高，进展很快，极易发生转移。SCLC的一个常见致死性原因是脑转移〔2〕，首次就诊时就有10%的患者存在脑转移，生存期达到2年的患者中有80%的患者发生脑转移。广泛期的SCLC主要采用放化疗联合治疗，有效率为60%～70%，中位生存期9～11个月，2年生存率仅为5%〔3〕。本研究旨在探究伊立替康联合放疗用于一线治疗SCLC脑转移患者的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1临床资料 2009年11月至2013年2月，我院放化疗科纳入SCLC脑转移确诊病例62例。男38例，女24例，年龄48～80岁，平均49.5岁，所有病例均经纤维支气管镜、胸腔镜、CT、MRI和病理组织学等确诊。所有病例均无严重心脏病、营养吸收障碍、精神神经疾病、消化道梗阻、糖尿病。且在治疗疗前患者血液分析、肝功能、肾功能、心电图及心功能均无明显异常，预计生存时间至少3个月，所有患者无明显化疗禁忌证。联合组患者中位年龄50(41～76)岁，ECOG评分0～2分，影像学资料显示单发脑转移12例，多发脑转移18例；放疗组中位年龄51(0～75)岁，ECOG评分0～2分，单发脑转移患者14例，余18例为多发脑转移患者。两组患者基本情况没有统计学差异(P>0.05)，疗效具有可比性。单纯放疗组中2例因为严重不良反应终止治疗；联合组1例患者终止放疗，1例患者未完成化疗。

1.2治疗方法 62例患者均给予全脑三维适形放射治疗。患者采用仰卧位，同时热塑面罩固定体位，螺旋CT扫描定位，进行CT图像的三维重建，勾画靶区和危机器官，并制定放疗计划。全脑放疗照射剂量为DT 40 Gy/20次/4 w，对于后程脑转移的患者局部病灶可适当加量DT 10～14 Gy。在放疗的同时给予地塞米松和甘露醇等降低颅内压。

在此基础上，有30例患者采用全身化疗，伊立替康(艾力，恒瑞)60 mg/m2分别在第1、8、15天静脉滴注，同时顺铂(江苏豪森)60 mg/m2均分在D1～3静脉滴注，28 d为一个周期。每个周期化疗前后检查血液分析、尿粪常规、肝功能、肾功能和心电图。所有患者均给予抑酸、止吐和保护胃黏膜等治疗，根据患者检查情况给予重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子以及其他的对症治疗〔3〕。

1.3疗效评价和毒性评定标准 化疗2个周期及放疗结束1个月之后进行疗效评价。按RECIST实体瘤近期客观疗效评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，总有效率(RR)以完全缓解与部分缓解之和计算；疾病控制率(DCR)为完全缓解、部分缓解和稳定之和。不良反应按美国国立癌症协会毒性反应评价标准(CTC3.0)和美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)急性放射性损伤分级标准进行评估；生存(OS)和无疾生存期(PFS)分别为患者接受化疗开始到死亡和疾病进展。

2 结 果

2.1近期疗效评价 62例患者均进行了近期疗效评价，两组CR各有1例，联合组PR 11例，SD 7例，PD 11例；放疗组PR 9例，SD 2例，PD 20例。联合组RR为40.0%，放疗组组为31.2%，差异有统计学意义(P=0.041)；联合组的DCR也显著高于单纯放疗组，56.7% vs.37.5%(P=0.005)。

2.2远期疗效评价 两组中位随访时间为18个月，联合组和放疗组各有2例未完成治疗。联合组28例患者的PFS为5.5(4.0～5.9)个月，放疗组30例患者的PFS为4.5(3.3～4.9)个月，差异有统计学意义(P=0.005)；联合组OS为9.1(8.0～9.8)个月，放疗组为7.9(7.0～8.5)个月，差异有统计学意义(P=0.003)。

2.3不良反应 62例患者均可以对不良反应进行记录和评估。主要的不良反应为消化道出现的恶心呕吐和腹痛腹泻以及骨髓抑制等，不良反应多为Ⅰ度和Ⅱ度，Ⅲ度和Ⅳ度不良反应发生比较少(联合组厌食2例，恶心呕吐1例，迟发型腹泻3例，肾功能损伤、疲劳各0例，白细胞下降3例，血小板下降、各丙转氨酶升高各1例；放疗组分别为12、1、1、1、2、4、4、1例)，差异无统计学意义。

3 讨 论

SCLC因为特殊的生物学特性和组织学类型，其治疗和非小细胞肺癌差别比较大，肿瘤细胞的增殖速度较快，恶性程度极高，容易发生转移，对放化疗比较敏感，仅在极少数早期的患者中才选用手术治疗。SCLC出现脑转移提示疾病已经进入广泛期。SCLC脑转移的预后与转移被发现的时间早晚、转移灶的大小和数量、孤立病灶是否处于要害部位、有无明显症状和体征、与原发肺癌的发病间隔时间以及有无其他部位转移等有关。发生脑转移后，患者的自然生存时间大约是1～3个月，且大多数患者伴有颅内高压症状及肢体、语言障碍等，脑转移一旦发生，病情进展迅速，预后不良〔4〕。

研究发现，出现脑转移的患者血脑屏障已经被破坏，药物可以在颅内达到一定的有效浓度，同时放疗也可以进一步限制血脑屏障的功能，当放射剂量达到30 Gy时，脑脊液中抗肿瘤药物如顺铂的浓度可以达到最高〔5〕。所以对于有颅内转移的患者，放疗可以使血脑屏障进一步开放，促进化疗药物进入脑内，放化疗的联合治疗可以增强杀灭肿瘤细胞的协同作用。

伊立替康是一种细胞周期特异性杀灭肿瘤细胞的药物，是DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。伊立替康进入体内被代谢为有效成分SN38，与DNA拓扑异构酶Ⅰ结合后，抑制该酶的作用，从而在DNA复制期使解开的双链不能重新结合，影响了RNA的合成〔6〕。伊立替康杀灭肿瘤细胞比较明显，同时毒副作用比较小，患者耐受性比较好。临床研究表明伊立替康治疗复发的SCLC缓解率30%～69%〔7〕。2002年日本临床肿瘤学会公布的一个Ⅲ期临床随机结果表明伊立替康联合顺铂治疗广泛期SCLC疗效优于经典方案足叶乙甙联合顺铂，患者的生存期明显延长，同时骨髓抑制等不良反应的发生率低于EP方案，患者耐受性较好〔8〕。

本文结果提示，伊立替康联合放疗一线治疗小细胞肺癌脑转移患者疗效可靠、毒副作用较轻，患者耐受性较好，有一定的临床应用价值。

4 参考文献

1Siegel R，Ma J，Zou Z，etal.Cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin，2014；64(1)：9-29.

2晏 淼，张为民，郑义同，等.伊立替康联合奈达铂二线治疗小细胞肺癌的临床观察〔J〕.肿瘤基础与临床,2008;21(4):319-20.

3陈丽昆，刘国贞，徐光川.全脑放射促进顺铂通过血脑屏障的研究〔J〕.癌症，2001；20(3):291-3.

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7Hirose T，Horichi N，Ohmori T，etal.PhaseⅡstudy of irinotecan and carboplatinin patients with the refractory or relapsed small cell lung cancer〔J〕.Lung Cancer,2003;40(3):333-8.

8Ichiki M，Gohara R，Rikimaru T，etal.Combination chemotherapy with irinotecan and ifosfamide as second-line treatment of refractory orsensitive relapsed small cell lung cancer：a phaseⅡstudy〔J〕.Chemotherapy,2003;49(4):200-5.