阿昔洛韦联合纳洛酮治疗病毒性脑炎的临床疗效

李惠莹

海南省人民医院药学部 海口 570102

病毒性脑炎是儿科中枢神经系统常见感染性疾病，是由带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、肠道病毒，狂犬病毒等多种病毒导致脑实质炎症坏死及软化，因此病情凶险、昏迷率高且后遗症严重。该病具有起病急骤、进展迅速，病情危重、致残致死率高特点，若未得到及时诊疗，将会留有后遗症，对生活质量产生较大影响［1］，探究合理有效的治疗方法是每个儿科医生共同关注的课题。阿昔洛韦虽然是广谱抗DNA药，某些疱疹病毒表现出较高的选择性和活性，但其抗病毒谱窄，作用机制单一，长期单独易于产生抗药性，使临床应用受到限制；纳洛酮是有效的阿片受体拮抗剂，可对应激条件下阿片肽所导致的病理生理效应产生拮抗作用，已被广泛运用到病毒性脑炎的治疗中，但两者联合用药后是否起到优势叠加、劣势互补的作用有待临床验证［2－3］。因此，笔者着重探讨研究纳洛酮联合阿昔洛韦治疗小儿病毒性脑炎的临床疗效，以验证联合用药方式能提高对病毒性脑炎患儿的疗效并降低后遗症发生率。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2010－06—2012－06在我院收治的病毒性脑炎患儿124例，依据《诸福棠实用儿科学》（第6版）的小儿病毒性脑炎的诊断标准［4］，并经病毒学、脑电图以及神经影像学检查证实，排除其他神经系统疾病，严重肝肾疾病，严重心肌疾病等患儿。所有患者按入院先后顺序随机分成观察组和对照组各62例，观察组男34例，女28例；年龄10个月～14岁，平均（6.7±2.4）岁，病程1～5d，平均病程（3.2±0.4）d；患儿临床表现：发热36例，头痛43例，意识障碍15例，脑膜刺激征12例。对照组男32例，女30例；年龄8个月～15岁，平均年龄（7.3±3.2）岁，病程2～6d，平均病程（3.7±0.6）d；患儿临床表现为：发热40例，头痛38例，意识障碍19例，脑膜刺激征14例。2组患者在性别构成比、年龄、病程、临床症状等方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 根据患儿的具体情况进行常规治疗，患者卧床休息，鼻管面罩吸氧，加强护理。对于发热、头痛者可用退热镇痛药，以控制患儿高热、惊厥等的症状，降低患儿体温。有颅内压增高者用甘露醇等脱水剂，以降低患儿降颅压。剧烈呕吐者应予静脉补液预防继发感染。给予抗生素及时清除病灶部位细菌和炎症细胞。维持水、电解质、酸碱平衡，处理相应并发症。

对照组在常规治疗基础上进行单纯性阿昔洛韦（武汉普森制药有限公司，国药准字：H42020129）治疗，将（20±10）mg／kg的阿昔洛韦加入5%的葡萄糖溶液进行静滴，2次／d，连续治疗1周左右；观察组在常规治疗基础上加用纳洛酮（重庆药业制药有限公司，国药准字：H20063185），将（0.02±0.01）mg／kg的纳洛酮加入5%的葡萄糖溶液进行静滴，根据病情静滴1～3次／d，连续治疗1周左右。

1.3 观察指标 （1）观察统计患儿治疗前后脑电图、脑脊液及其头痛、惊厥、抽搐、意识障碍、脑膜刺激征等临床症状改变情况。（2）于治疗前、治疗后3d和7d采集肘静脉血，采用酶联免疫法测定血清神经元特异性烯醇酶（neuron－specific enolase，NSE）、S－100β以及和基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMP）－9水平。（3）对患者进行为期1a的随访，观察统计患者的癫痫、视力障碍、听力障碍以及智能迟钝等后遗症发生情况，比较2组后遗症发生率。

1.4 评价标准 评价标准［5］：（1）显效：经过1周治疗后，患儿抽搐、呕吐、发热以及意识障碍等症状及体征均完全消失，脑电图正常，无明显并发症；（2）有效：经1周治疗，患儿抽搐、呕吐、发热以及意识障碍等症状及体征基本消失或显著减轻，脑电图正常，伴轻微并发症；（3）无效：经1周治疗后，患儿抽搐、呕吐、发热以及意识障碍等症状及体征未能有效控制，病情继续恶化且伴有严重后遗症。

1.5 统计学处理方法 采用SPSS 17.0软件进行数据统计分析。计量数据以（）表示，采用t检验，计数资料以百分数表示采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者症状、体征恢复时间比较 表1显示，观察组的脑电图、脑脊液恢复时间及其头痛、惊厥、抽搐、意识障碍、脑膜刺激征消失时间均显著短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组患者症状、体征恢复时间比较 （）

表1 2组患者症状、体征恢复时间比较 （）

组别n 恢复时间（d） 消失时间（d）8±0.5 1.5±0.4对照组 62 11.3±1.5 9.6±1.3 5.2±0.7 3.9±0.5 4.6±0.6 5.1±0.8 4.8±0.8 t脑电图 脑脊液 头痛 惊厥 抽搐 意识障碍 脑膜刺激征观察组 62 8.4±1.2 6.1±0.9 1.5±0.4 1.3±0.3 1.6±0.4 1.3.827 4.038 4.919 4.211 3.917 4.638 4.031 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05值

2.2 2组患者治疗前后血清 NSE、S－100β和 MMP－9水平比较 表2显示，治疗前观察组和对照组患者血清NSE、S－100β以及 MMP－9水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前比较，治疗3d和7d后2组血清NSE、S－100β以及MMP－9水平均有显著差异（P＜0.05）；与对照组比较，治疗后第3、7天观察组各项指标水平均较低（P＜0.05）。

表2 2组患者治疗前后血清NSE、S－100β和MMP－9水平比较 （）

表2 2组患者治疗前后血清NSE、S－100β和MMP－9水平比较 （）

注：与治疗前比较，▲P＜0.05；与对照组比较，癎P＜0.05

组别 n 治疗时间 NSE（μg／L） S－100β（μg／L） MMP（ng／mL）观察组 62 治疗前32.4±7.3 2.6±0.9 94.7±9.6治疗后3d23.4±5.7▲癎 4.2±1.3▲癎 113.1±8.7▲癎治疗后7d15.1±3.4▲癎 2.7±0.6▲癎 80.8±7.3▲癎对照组 62 治疗前 34.6±8.4 3.0±1.1 92.3±8.8治疗后3d 29.6±6.4▲ 5.9±2.3▲ 123.9±10.6▲治疗后7d 21.2±4.7▲ 3.6±1.2▲ 87.9±8.5▲

2.3 2组患者后遗症比较 经1a随访，观察组中出现癫痫后遗症1例，视力障碍2例，听力障碍3例，智能迟钝2例，总发生率为12.90%；对照组出现癫痫3例，视力障碍4例，听力障碍3例，智能迟钝5例，总发生率为22.06%，2组后遗症发生率比较差异具有统计学意义（χ2＝4.518，P＜0.05）。

2.4 2组患者临床疗效比较 经过1周治疗后，观察组显效率为72.58%（45／62），有效率为20.97%（13／62），无效率为6.45%（4／62），总有效率为93.55%。对照组显效率为41.94%（26／62），有 效 率 为 38.71% （24／62），无 效 率 为19.35%（12／62），总有效率为80.65%，观察组和对照组的显效率和总有效率比较差异均有统计学意义（χ2＝4.529，3.926，P＜0.05）。

3 讨论

病毒性脑炎是儿科中枢神经系统常见感染性疾病，病毒（诸如带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、肠道病毒，狂犬病毒等）经呼吸道、消化道、虫媒或其他途径感染机体，随后通过血脑屏障或血循环进入中枢神经系统，导致脑实质炎症坏死及软化，最终引起病毒性脑炎。由于小儿的免疫机制相对较弱，加之该病具有起病急骤、进展迅速，病情危重，故在小儿群体中有较高的发病率。此外病毒性脑炎早期仅有头痛、发热、呕吐等常见感冒症状，并无其他特征性症状，故易导致误诊和漏诊，若未得到及时诊疗，将会留有后遗症，对生活质量产生较大影响［1］，因此探究合理有效的治疗方法是每个儿科医生共同关注的课题。

临床应用表明，病毒性脑炎以抗病毒治疗为核心的全面治疗及时治疗可有效控制病情，阿昔洛韦为一种抗病毒药，对带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、肠道病毒，狂犬病毒等具抑制作用。阿昔洛韦进入受感染细胞后被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯，然后通过两种方式抑制病毒复制：一是干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒DNA的复制；二是在DNA多聚酶作用下，与增长的DNA链结合，引起DNA链的延伸中断［6］。使用阿昔洛韦治疗病毒性脑炎有利于促进患儿细胞功能恢复，减小后遗症发生的可能，用药疗效在临床表现为退热时间、呕吐缓解时间、神经症状缓解时间均有缩短［7］。

研究报道，患儿机体内的高水平血清神经元特异性烯醇酶（NSE）、S－100β以及和基质金属蛋白酶（MMP）－9等炎性因子与病毒性脑炎炎性反应、血脑屏障破坏以及脑组织损伤等病理生理过程有着密切关联［2，8］，诸多因子会造成患儿发热、感染、休克以及恶病质等病理生理现象出现，病毒性脑炎会引发患儿体内的钙及镁离子紊乱，而细胞内外的钙镁离子平衡也会出现失衡，最终造成脑细胞功能的紊乱，进一步导致神经细胞受损［2，9］。纳洛酮是有效的阿片受体拮抗剂，在应激条件下通过阻断吗啡受体与β－内啡肽等内源性阿片类物质结合而产生拮抗作用，调节患儿脑部神经功能障碍，并对中枢神经系统产生兴奋作用，从而解除患儿意识障碍，呼吸抑制、心脑血管痉挛等症状，从而有效改善重症病毒性脑炎患儿脑组织的血供及氧供［10］。此外纳洛酮还具有稳定溶酶体膜，恢复钠钾离子及ATP酶功能，改善冠脉以及脑、肾血流灌注，稳定维持心脑肾等脏器的功能，同时纳洛酮还能够改善大脑神经元缺氧所造成的神经细胞损伤，保护脑细胞，有效提高神经功能，加快患儿意识恢复，通过降低NSE、S－100β以及MMP－9的含量，有效控制缺氧神经元，控制其对谷氨酸的释放，减轻兴奋性神经毒性作用［2］。

本研究结果表明，纳洛酮联合阿昔洛韦治疗小儿病毒性脑炎疗效显著，与单用阿昔洛韦相比较，可更好地清除病毒，降低NSE、S－100β以及 MMP－9等炎性细胞因子，改善患儿脑部神经，更能保护神经元细胞，改善因神经毒性作用所造成的头痛、惊厥、抽搐、意识障碍、脑膜刺激征等症状与体征，且无明显不良反应与后遗症，预后好，值得临床给予大力推广应用。

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