补体与糖尿病血管病变的研究进展

南宗辰 杨宇峰 石 岩*

（辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110847）

补体与糖尿病血管病变的研究进展

南宗辰 杨宇峰 石 岩*

（辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110847）

糖尿病血管病变是导致糖尿病患者致残致死的重要原因，但其发病机制尚不明确。近年来来的研究发现补体系统在糖尿病血管病变的进展过程中发挥着重要的作用。本文从补体系统与糖尿病患者的大血管及微血管病变的关系及其可能的作用机制等方面展开综述。

补体；糖尿病；血管病变

糖尿病血管病变是导致糖尿病患者致残致死的重要原因，它严重的影响了糖尿病患者的预后及日常生活质量，但其发病机制尚不明确。补体系统作为人体的重要免疫系统，有研究表明[1]，其在糖尿病血管病变的进展过程中发挥着重要的作用。现就补体与糖尿病血管病变的相互关系综述如下。

1 补体系统

补体系统包括有补体的固有成分、补体受体以及补体调节蛋白。其活化分为经典途经、旁路途经及甘露醇糖结合凝集素等3种途经，最终都经过活化后形成膜攻击复合物。膜细胞攻击复合物可以插入人体细胞的细胞膜，通过使细胞内的渗透压发生改变，从而导致细胞出现肿胀，最终发生溶解。而在溶解过程中可以释放出具有趋化性及调理作用的裂解片段，通过和受体或者细菌、免疫复合物等其他异物结合从而导致白细胞的活化及促进吞噬细胞的识别及吞噬功能。补体的活化可以使机体避免受到病原的攻击，但对机体组织本身而言，也会产生一定的损伤作用。

2 补体与糖尿病大血管病变的关系

糖尿病患者患心脑血管以及因心脑血管导致死亡的危险性明显的高于正常人群[2]。其大血管的病变的病理表现为动脉的粥样硬化，主要出现在心脏、脑部以及外周的大血管等部位。研究表明[3]，动脉粥样硬化是一种慢性的炎症，而自身免疫系统在其发病过程中可能起着重要的作用。在动脉粥样硬化患者的病变处均发现有补体、补体受体、补体活化及补体调节蛋白等成分，且其沉积的程度与患者的病情程度呈正相关。而补体成分中的C3、C4在重度动脉粥样硬化患者体中明显升高，其中血清中C3的水平能够预测心肌梗死和女性发生心血管病事件，而男性心血管病患者的血清C4水平则对其是否发生中风具有重要的预测作用[4]。同时糖尿病合并有缺血性心脏病患者的血清中C3d的含量要显著高于那些正常人群及未合并并发症的糖尿病人群。以上研究表明补体系统在糖尿病大血管病变的进程中发挥了重要的作用。而动物实验也表明[5]，当敲除动脉粥样硬化的动物的补体或者对其应用补体抑制剂后，其动脉粥样硬化的病变程度明显减轻，这也说明了补体系统在动脉粥样硬化发生过程中的重要性。

3 补体与糖尿病微血管病变的关系

视网膜、肾脏及神经是糖尿病患者发生微血管病变最常见的部位。临床研究发现[6]，血清中C3及C4的水平在糖尿病合并微血管病变的患者体质量要显著升高，并伴有白细胞补体调节蛋白（如CD59及CD55等）的表达水平的下调。在给予补体抑制剂8个月后，大鼠肾脏中的免疫球蛋白及补体C3的荧光表达强度要比那些未接受补体抑制剂干预大鼠的明显减轻[7]。组织学研究也表明[8]，在糖尿病增殖性视网膜病变患者的病变组织中，有大量的补体及补体活化成分以及免疫球蛋白等的沉积，并伴有补体调节蛋白的减少。而在糖尿病合并外周神经病变患者的组织中，其免疫球蛋白、补体及补体活化成分的表达要显著高于那些正常人群。说明在糖尿病微血管病变及外周神经病变患者的病变组织中存在着活化的补体成分MAC及糖化的补体调节蛋白CD59等成分。

4 可能的作用机制

血管的内皮不仅具有作为物理屏障的功能，还可以调节血管的舒张收缩，并且在促进凝血的功能及细胞间的相互作用上也发挥着重要的作用。糖尿病血管病变的初始阶段即可伴有内皮细胞的功能紊乱。由于血管内皮细胞与血液中的补体接触频繁，因此当有大量补体激活物存在以及补体调节蛋白的功能及表达下降时，可以引起补体的异常活化，进而使血管的内皮细胞受到损伤。

经典的补体活化途径通过抗原-抗体复合物激活。C反应蛋白可直接与C1q相结合从而激活补体的经典途径。研究表明[9]，在人动脉粥样硬化的病变部位有C反应蛋白常与C5b-9的共存，同时病变处的平滑肌细胞及巨噬细胞中可以发现C反应蛋白mRNA的表达，说明在动脉粥样硬化及相关心血管并发症的发生发展过程中有C反应蛋白的参与。而在糖尿病患者的体内，也可以发现其C反应蛋白水平较正常人群有所增高。但另一项研究表明[10]，血清中超敏C反应蛋白在糖尿病合并视网膜病变患者中的表达却呈下降趋势，同时也没有发现C1q和C4等在病变组织中的沉积，说明其他替代激活途径使得糖尿病视网膜病变患者机体中的补体活化。而在动脉粥样硬化的病变早期，在病变组织中可以发现酶修饰的低密度脂蛋白及C5b-9的存在，酶修饰的低密度脂蛋白通过其他替代途径是补体活化，C反应蛋白可以通过与酶修饰的低密度脂蛋白相结合使补体的活化得到增强。

补体调节蛋白的功能下降或其表达的下调均可使补体出现异常的活化。研究表明[11]，在动脉粥样硬化患者的病变处虽可发现CD55、CD59等补体调节蛋白的沉积，但其表达水平与正常动脉的人群相比并未出现明显的上调。国内的研究表明[12]，外周血白细胞CD55及CD59在糖尿病合并微血管患者中的表达水平明显下降。另也有研究[13]发现糖尿病患者及糖尿病大鼠视网膜病变组织的血管中白细胞CD55及CD59的表达水平下调。通常补体的活化的结果是使补体的调节蛋白的水平上调，以上研究结果表明，这些补体调节蛋白的表达下调不能仅仅用补体的活化来解释，可能还存在着其他的机制。

补体调节蛋白CD55和CD59是被糖基化的磷脂酰肌醇锚定蛋白，糖基化磷脂酰肌醇特异性磷脂酶D能在特定条件下选择性地水解糖基化磷脂酰肌醇锚定蛋白中的肌醇磷酸酯键，从而释放出锚定蛋白。研究证实[14]，内皮细胞中CD55和CD59在通过一段时间的高浓度葡萄糖的培养后其表达水平明显下降，而培养液中的CD59浓度则会出现明显的升高，这一现象能被L型钙通道阻滞剂维拉帕米所阻断并出现逆转，说明高血糖可以通过钙通道依赖的磷脂酰肌醇特异性磷脂酶活化，进而使得内皮细胞中的补体调节蛋白CD55、CD59等的脱落。动物实验的研究结果表明[15]在糖尿病小鼠的体内，当血糖明显升高或出现胰岛素抵抗时，糖基化磷脂酰肌醇特异性磷脂酶D的血清活性及肝脏mRNA的表达水平显著的升高。说明糖尿病患者体内补体调节蛋白CD55、CD59等表达水平的下调可能是由于糖基化磷脂酰肌醇特异性磷脂酶D活性的增高所致，但其间的相关性仍需要进一步的研究证实。

蛋白质的非酶糖化可以使其功能完全丧失，而这通常由长期慢性的高血糖所引起。Aeosta等[16]在糖尿病患者的尿液中检测到了被糖化的补体调节蛋白CD59，而这些糖化的人补体调节蛋白CD59不仅已失去了抑制膜攻击复合物的功能，他们还认为失活的人补体调节蛋白CD59可以增强人体内皮细胞对膜攻击复合物的敏感性，促使生长因子从内皮细胞中的释放。另一项研究也证实[1]，在糖尿病肾病及神经病变患者的病变组织中，虽然糖化的人补体调节蛋白CD59可以和膜攻击复合物相共存，且其在体内的表达水平并未下降，但进一步的体外研究结果发现，糖尿病患者红细胞膜上的补体调节蛋白CD59的活性显著的下降甚至完全丧失功能。这就从分子水平的角度阐释了人类为何容易罹患增殖性糖尿病血管病变，但究竟补体调节蛋白表达水平的下调还是由于糖化后的功能受到抑制导致糖尿病患者血管病变中补体的活化则需要进一步的研究来研究证实。

虽然一项来自英国的前瞻性的糖尿病研究结果显示[17]，高血糖可以显著提高糖尿病患者微血管病变的发生率，但另一项研究结果[18]（糖尿病控制与并发症试验）却显示，虽然严格的控制糖尿病患者的血糖水平，但仍有高达40%的患者可能出现相关的微血管并发症，这表明还有其他可能的机制导致了糖尿病患者血管病变的发生。因此通过积极的探讨补体在糖尿病患者血管病变中的作用及其机制，可能为今后糖尿病患者的预防及诊疗工作提供重要的参考。

[1] Qin X,Goldfine A,Krumrei N,et a1.Glycation inactivation of the complement regulatory protein CD59: a possible role in the pathogenesis of the vascular complications of human diabetes[J]. Diabetes,2004,28(10): 2653-2661.

[2] Fan WX,Huang SM,Liu F,et a1.Activation of the lectin complement pathway on human renal glomerular endothelial cells triggered by high glucose and mannose-binding lectin[J]. Afr J Biotechnol,20l1,10(80): 18539-18549.

[3] Qin HY,Fan WX,Zuo C,et a1.Influence of mannose binding lectin of expression of TGF-β1 and NF-KB in high concentration of glucose cultured human renal glomerular endothelial cells[J].J Sichuan Univ,20l1,42(5): 604-609.

[4] Cavusoglu E,Prohaszka Z,Duba J,et a1.Usefulness of the serum complement component C4 as a predictor of stroke in patients with known or suspected coronary artery disease referred forcoronary angiography[J].Am J Cardiol,2007,100(2): 164-168.

[5] Bhatia VK,Yun S,Leung V,et a1.Influence of C3 deficiency on atherosclerosis[J].Circulation,2002,105(25): 3025-3031.

[6] 马西文,刘永铭,薛芙珍,等.2型糖尿病患者甘露聚糖结合凝集素和补体C3、C4、备解素的表达及其意义[J].中国老年病学杂志,2007,27(1):53-55.

[7] Fujita T,Ohi H,Komatsu K,et a1.Complement activation accelerates glomerular injury in diabetic rats[J]. Nephron,1999,81(2): 208-214.

[8] Rosoklija GB,Dwork AJ,Younger DS,et a1.Local activation of the complement system in endoneurial microvessels of diabetic neuropathy[J].Acta Neurpathol,2000,99(1): 55-62.

[9] Torzewski J,Torzewski M,Bowyer DE,et a1.C-reactive protein frequently colocalizes with terminal complement complex in the intima of early atherosclerotic lesions of human coronary arteries[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,1998,18(9):1386-1392.

[10] Tsunoda K,Arita M,Yukawa M,et a1.Retinopathy and hypertension affect serum high-sensitivity C-reactive protein levels in Type 2 diabetic patients[J].J Diabetes Complications,2 005,19(3): 123-127.

[11] Yasojima K,Schwab C,Morrissey MA,et a1.Complement components,but not complement inhibitors,are upregulated in atherosclerotic plaques[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2001,21(7): 1214-1219.

[12] 马西文,刘永铭,赵丽,等.2型糖尿病患者补体调节蛋白CD55、CD59表达的变化及其意义[J].中国糖尿病杂志,2007,15(12):740-741.

[13] Oksjoki R,Laine P,Helske S,et a1.Receptors for the anaphylatoxins C3a and C5a are expressed in human atherosclerotic coronary plaques[J].Atherosclerosis,2007,195(1): 90-99.

[14] Accardo PA,Triolo G,Colonna RG,et a1.Glucose induced loss of glycosy-phosphatidylinositol-anchored membrane regulators of complement activation(CD59、CD55) by in vitro cultured human umbilical vein endothelial cells[J].Diabetologia,2000,43(8): 1039-1047.

[15] Davies CS,Harris CL,Morgan BP,et a1.Glycation of CD59 impairs complement regulation on erythrocytes from diabetic subjects[J].Immunology,2005,114(2):280-286.

[16] Kurtz TA,Fineberg NS,Williams MD,et a1.Insulin resistance is associated with increased serum levels of glycosylphosphatidylinositol-specific phospholipase D[J].Metab olism,2004,53(2):138-139.

[17] Stratton IM,Adler AI,Neil HA,et a1.Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes(UK-PDS 35): prospective observational study[J]. BMJ,2000,321(7258):405-412.

[18] American Diabetes Association.Implication of the diabetes control and complications trial[J].Diabetes Care,2002,25(7): S25-27.

R587.1

A

1671-8194（2014）18-0076-03

*通讯作者：E-mail： shiyan@lnutcm．edu．cn