三联抗感染治疗多重耐药革兰阴性杆菌重症肺炎16例临床观察

王素宁 宋 斐 劳志刚 吴 昊 茹晃耀 戴良成

（广东药学院附属第一医院，广东 广州 510080）

三联抗感染治疗多重耐药革兰阴性杆菌重症肺炎16例临床观察

王素宁 宋 斐 劳志刚 吴 昊 茹晃耀 戴良成

（广东药学院附属第一医院，广东 广州 510080）

目的 评价予亚胺培南/西司他丁联合左氧氟沙星或阿米卡星静注、克拉霉素鼻饲三联抗感染治疗多重耐药（multidrug-resistant，MDR）革兰阴性杆菌重症肺炎的疗效。方法 对我院ICU 2010年1月至2013年12月收治16例无多器官功能障碍综合征耐药革兰阴性杆菌重症肺炎危重患者，在单用抗生素治疗3～7 d无效后，选用亚胺培南/西司他丁联合左氧氟沙星或阿米卡星静注、克拉霉素鼻饲三联抗感染治疗，药物剂量依患者年龄、体质量、肝肾功能调整，疗程14～28 d，观察和评估其临床疗效。结果 本组患者肺部感染得到控制转出ICU 8例（占50%），放弃治疗转出ICU 3例（占18.75%），死亡5例（占31.25%）。结论 对原发病好转及肝肾功能无恶化的多重耐药革兰阴性杆菌重症肺炎危重患者予亚胺培南/西司他丁联合左氧氟沙星或阿米卡星静注、克拉霉素鼻饲三联抗感染治疗方案，能够获得较好的疗效，值得临床推广及应用。

亚胺培南/西司他丁；左氧氟沙星；阿米卡星；克拉霉素；多重耐药革兰阴性杆菌；重症肺炎

重症监护室（intensive care unit,ICU）患者病情危重、免疫功能低下、侵入性检查治疗较多，极易合并获得性细菌感染，如感染不能及时有效地控制，易发展为重症感染，导致脓毒血症和多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的发生，危及患者生命。而ICU内菌株对抗生素的耐药性却日趋严重其中以革兰阴性杆菌的耐药性较为突出，是重症感染治疗的难点。现就三联抗生素治疗多重耐药革兰阴性杆菌重症肺炎16例报道如下。

1 对象与方法

1.1 一般资料

在我院ICU 2010年1月至2013年12月期间，对予亚胺培南/西司他丁联合左氧氟沙星或阿米卡星静注、克拉霉素鼻饲三联抗感染治疗多重耐药革兰阴性杆菌重症肺炎危重患者16例，男13例，女3例；年龄55～93岁，平均年龄72岁。本组患者均有气道开发（气管插管者11例，气管切开者5例）和无MODS；深部痰培养耐药鲍曼不动杆菌9例、耐药铜绿假单胞菌6例、均有耐药鲍曼不动杆菌/铜绿假单胞菌1例；主要基础病或原发病：高血压病9例，2型糖尿病7例，慢性肾病4期2例，慢性阻塞性肺疾病4例，恶性肿瘤3例，帕金森病2例，急性脑梗死1例，急性脑出血1例，重症肌无力1例，深静脉血栓形成1例，消化道出血1例。

1.2 方法

重症肺炎诊断标准参照2007年美国感染病学会/美国胸科学会制定标准[1]。主要标准：①需要有创机械通气；②感染性休克需要血管收缩剂治疗。次要标准：①呼吸频率≥30 bpm；②氧合指数≤250 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；③多肺叶浸润；④意识/定向障碍；⑤氮质血症（BUN≥20 mg/dL）；⑥白细胞减少（WBC＜4.0×109/L）；⑦血小板减少（PLT＜10.0×109/L）；⑧低体温（T＜36.0 ℃）；⑨低血压，需要强力液体复苏。符合1项主要标准或3项次要标准以上者，可诊断为重症肺炎。在单用抗生素治疗重症肺炎3～7 d无效后，依痰培养确定病原体为多重耐药鲍曼不动杆菌或（和）铜绿假单胞菌，予亚胺培南/西司他丁联合左氧氟沙星或阿米卡星静注、克拉霉素鼻饲三联抗感染治疗，有肾损者选左氧氟沙星，无肾损者选阿米卡星，剂量依患者年龄、体质量、肝肾功能调整，疗程14～28 d。患者均给予执行呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）预防集束化方案[2]、解痉、祛痰、补充外源性益生菌、维持水电解质酸碱平衡、重要脏器功能及营养支持治疗，以及对症处理基础病。感染控制满足无发热、痰减少、双肺无明显啰音、血白细胞正常、胸片示肺渗出病灶吸收好转、无呼吸循环衰竭。

2 结 果

本组予亚胺培南/西司他丁联合左氧氟沙星或阿米卡星静注、克拉霉素鼻饲三联抗感染治疗多重耐药革兰阴性杆菌重症肺炎危重患者16例的转归：①因原发病好转及肝肾功能无恶化而肺部感染得到控制转出ICU 8例（占50%）；②因患者病情恶化及预后极差而放弃治疗转出ICU 3例（占18.75%），转出主要疾病：慢性肾病4期2例，恶性肿瘤2例；③死亡5例（占31.25%），死亡原因：恶性肿瘤2例，急性脑梗死1例，急性脑出血1例，消化道出血1例。放弃和死亡8例均因原发病恶化或未得到控制而肺部感染控制不满意。

3 讨 论

感染性疾病最重要的治疗是抗感染药物的应用，及时、正确合理应用抗感染药物是感染性疾病治疗成功的关键。重症感染的初始经验性治疗包括[3]：①联合疗法：采用青霉素/β-内酰胺酶抑制剂、第2、4代头孢菌素类、广谱碳青霉烯类、氟喹诺酮类联合氨基糖甙类或甲硝唑；②单一疗法：采用广谱抗生素，如碳青霉烯类、氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧氟沙星）、青霉素（如哌拉西林、三唑巴坦）和头孢菌素类（如头孢吡肟、头孢他啶）。碳青霉烯类在许多严重的感染中可作为初始经验性治疗，因为其对难治和抗生素耐药的病原体有广谱的抗菌活性和持续的敏感性。尽管碳青霉烯类临床应用20年余，但碳青霉烯类耐药率还是相当低[4]。本组患者选择主要抗生素是碳青霉烯类，也考虑它广谱的抗菌活性和持续的敏感性的特性。

在ICU中，由于抗生素使用压力大、患者病情严重、住院时间长、植入性设备使用多等一系列特殊性，细菌感染及耐药成为了一个更加严重的问题。患者一旦发生多重耐药菌感染，导致治疗困难，住院时间延长、医疗费用增加，病死率明显升高。近年来多重耐药革兰阴性杆菌重症下呼吸道感染呈上升趋势，各医院革兰阴性杆菌中多重耐药株均不同程度存在，在全球范围已广泛引起重视[5]。多重耐药菌感染的控制策略：①早期积极筛查，明确多重耐药菌的流行情况；②切断传播途径，避免交叉感染；③建立综合防控体系；④区别定值和感染是早期应用抗感染治疗的前提。对于严重感染和感染性休克患者，早期适当的经验性抗感染治疗是改善患者预后的关键。应用抗生素药物2～3 d后，需根据微生物培养结果和临床反应评估疗效，尽快转为目标性抗菌治疗[6]。联合用药被认为可减少耐药及通过药物协同作用而提高疗效。有体外实验表明左氧氟沙星和亚胺培南联合治疗铜绿假单胞菌可减少耐药的发生，其理论依据是二者的耐药机制不同。Heyland等一项740例晚发VAP患者的多中心RCT研究结果表明，由不动杆菌、铜绿假单胞菌及其他革兰阴性杆菌MDR所致VAP亚组分析显示，抗生素的联合应用能获得比单药治疗更高的正确率及病原菌清除率，同时ICU停留时间缩短，ICU及院内病死率降低。目前不支持抗生素短疗程（8 d）治疗铜绿假单胞菌及不动杆菌医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）或VAP。虽然短疗程的抗生素治疗减轻了对体内微生态环境的压力，获得性耐药现象减少，并可避免药物副作用的发生，但对于铜绿假单胞菌及不动杆菌MDR或泛耐药（pandrug-resistant，PDR）肺炎，短疗程在病死率、机械通气时间、住院时间等方面并未表现出比长疗程更明显的优势，但明显增加了复发的危险。因此，近期地区性指南推荐：如明确HAP/VAP病原菌为铜绿假单胞菌及不动杆菌MDR/PDR菌株则疗程要＞14 d。采用多粘菌素治疗PDR感染没有太多争议，但由于多粘菌素可能存在肾毒性和神经毒性，以及对铜绿假单胞菌、不动杆菌感染治疗过程中出现诱导或选择耐药现象，需要我们谨慎使用此药[7]。研究证实，大环内酯类抗生素能显著提高喹诺酮抗生素对生物被摸的渗透能力，增强其杀菌作用，此过程可能与大环内酯类抗生素对细菌生物被摸（bacterial biofilm，BBF）的破坏有关，因为大环内酯类抗生素能够减少呼吸道黏液产生，抑制细菌毒力因子的作用，降低白细胞数目和组织炎性因子的释放[7]。本组对无MODS多重耐药革兰阴性杆菌重症肺炎16例危重患者予亚胺培南/西司他丁联合左氧氟沙星或阿米卡星静注、克拉霉素鼻饲三联抗感染等综合治疗方案，剂量依患者年龄、体质量、肝肾功能调整，疗程14～28 d。因原发病好转及肝肾功能无恶化而肺部感染得到控制转出ICU占50%，因原发病恶化或未得到控制而肺部感染控制不满意放弃和死亡占50%。对原发病好转及肝肾功能无恶化多重耐药革兰阴性杆菌重症肺炎危重患者能够获得较好的疗效，值得临床推广及应用。

[1] 顾金萍,吕慧怡,于健.乌司他丁治疗重症肺炎的临床观察[J].实用药物与临床,2010,13(5):318.

[2] 黎毅敏.呼吸机相关性肺炎预防、诊断和治疗指南[J].中华内科杂志,2013,52(6):1-11.

[3] Masterton RG.The new treatment paradigm and the role of carbapenems[J].Internation J Antimictob Agents,2009,33(105): E1105-1108.

[4] 熊旭东.重症监护室革兰阴性菌病原体及其治疗近况[J].抗感染药学,2010,7(4):230.

[5] 张丽娟,史金英,梁桂琴,等.多重耐药革兰阴性杆菌重症下呼吸道感染临床分析[J].临床荟萃,2010,25(21):1853.

[6] 刘大为,邱海波.重症医学[M].北京:人民卫生出版社,2011: 327-328.

[7] 刘大为,邱海波.重症医学[M].北京:人民卫生出版社,2010: 365-393.

Clinical Observation of Combined Treatment in 16 Cases of MDR Gram-negative Bacillary Severe Pneumonia

WANG Su-ning, SONG Fei, LAO Zhi-gang, WU Hao, RU Huang-yao, DAI Liang-cheng
（the First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmacy University, Guangzhou 510080, China）

Objective To evaluate the combined treatment of imipenem/cilastatin sodium, levofloxacin or amikacin for injection and nasal feeding clarithromycin in MDR gram-negative bacillary severe pneumonia. Methods 16 patients out of multiple organ dysfunction syndrome with MDR gramnegative bacillary severe pneumonia admitted by ICU from Jan 2010 to Dec 2013 were observed and evaluated, who were use one antibiotic 3-7days but ineffective, treated combinedly by imipenem/cilastatin sodium, levofloxacin or amikacin for injection and oral clarithromycin in 14-28 days, dose adjusted according to the patient's age, weight, liver and kidney function, after using imipenem/cilastatin sodium singly were unvalaible. Results 8 cases were improved and discharged (50%), 3 for relinquishment (18.75%) and 5 for death (31.25%). Conclusion It may be a better scheme to use imipenem/cilastatin sodium, levofloxacin or amikacin for injection and nasal feeding clarithromycin combinedly in MDR gram-negative bacillary severe pneumonia, who were protopathy improve and hepatorenal function no deterioration.

Imipenem/cilastatin sodium; Levofloxacin; Amikacin; Clarithromycin; MDR Gram-negative bacteria; Severe pneumonia

R563.1

B

1671-8194（2014）18-0026-02