中医药治疗乳腺癌临床与实验研究进展

范洪桥，刘丽芳，胡金辉，周亮，谭慧红，王月，曾叶

(1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410007;2.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007)

乳腺癌是威胁女性健康的常见恶性肿瘤之一，在中医文献中，将其称为“乳岩”，随着人们生活方式的改变，其发病率在我国呈逐年上升趋势。在现代医学迅速发展的今天，中医药作为乳腺癌综合治疗手段之一，在减轻乳腺癌术后并发症、减轻放化疗、内分泌治疗的毒副反应、防治术后复发转移、特殊类型乳腺癌的治疗等方面的优势明显。中医药在侧重临床研究的同时，实验研究也有了一定的发展，笔者就中医药对乳腺癌的临床治疗和实验研究进展作一综述。

1 临床研究

1.1 中医对乳腺癌的认识

古代中医文献对本病病名早有记载，被称为“乳石痈”、“乳岩”、“石奶”等，所描述的症状与现代医学有关乳腺癌的症状描述十分吻合，如明·陈实功《外科正宗》中言:“经络痞涩，聚积成核，初如豆大，渐若围棋子;半年一年，二载三载，不痛不痒，渐渐而大，始生疼痛，痛则无解，日后肿如堆栗，或如覆碗，色紫气秽，渐渐溃烂，深者如岩穴，凸者若泛莲，疼痛连心，出血则臭，其时五脏俱衰，四大不救，名曰乳岩。”中医经络学中，脾之大络，名曰大包，出渊腋下三寸，布胸胁。足太阴脾脉，络胃，上膈。足厥阴肝脉，上贯膈，布胁肋。肝为藏血之脏，全赖血液以濡之，中宫敦阜之土气以培之;脾气健运又有赖于肝之疏泄以通畅。肝之气机条畅，则脾运化有序，水液输布正常。若肝气郁结，疏泄不及，肝木乘脾，导致脾失健运，则津液不能正常敷布，反聚为痰湿，痰湿、瘀血互结于乳络，易形成肿块;若因忧思而气结，或因素体脾胃虚弱为饮食所伤，脾气郁滞，土虚不升木，也可滋生肝郁之疾，日久气滞痰凝血瘀而变生肿块。故乳岩发病与肝脾(胃)二脏(腑)关系密切。花宝金［1］、林洪生［2］、孙桂芝［3］等均强调乳腺癌从肝脾论治的重要性。

1.2 中医药在乳腺癌综合治疗中的作用

乳腺癌的发生与正气不足、邪毒留滞有关，临床以扶正祛邪相结合的原则，根据围手术期、放化疗期、术后巩固期［4］三个阶段各自的临床证候辨证论治，从整体出发，调整机体阴阳、气血、脏腑功能的失衡，能有效地缓解乳腺癌的临床症状。尤对减轻乳腺癌放化疗、内分泌治疗的毒副反应，防治术后复发转移具有重要的临床意义。

1.2.1 减轻术后并发症 手术是绝大多数乳腺癌患者的首选治疗方式，但术后常见患侧上肢水肿、皮瓣感染(坏死)、皮下积液(血)等并发症。中医药在减轻术后相关并发症，促进术后恢复疗效确切。王晓露等［5］以通络化瘀汤与西药呋塞米对照观察其治疗乳腺癌术后上肢水肿的临床疗效。结果显示，通络化瘀汤组总有效率83.33%，呋塞米组总有效率65.38%，从而证明中药通络化瘀汤能有效地改善乳腺癌术后患者上肢水肿程度。李海龙等［6］观察皮硝散外敷治疗乳腺术后上肢水肿的临床疗效，有效率93.75%，表明皮硝散外敷能明显减轻患者上肢肿胀程度，提高患者生活质量。血府逐瘀汤是传统的活血化瘀、消肿止痛名方，其在改善血液循环方面的独到优势，促进了创面愈合。陈海滨等［7］观察43例乳腺癌术后皮瓣坏死患者，口服血府逐瘀汤煎剂并配合湿润烧伤膏换药。结果，所选病例中仅有2例发生皮瓣坏死，坏死率仅为7%。廖明娟等［8］将紫归长皮膏对照利凡诺外敷治疗乳腺癌术后皮瓣坏死创面不愈的临床疗效，用药6周后治疗组痊愈率为66.67%，总有效率为86.67%;对照组为46.68%和63.33%。以上临床研究均表明，无论是中药口服或中药外治对乳腺癌术后上肢水肿及皮瓣坏死都显示出明显的优势。

1.2.2 减轻放化疗、内分泌治疗的毒副反应 乳腺癌是一种全身性疾病的说法已经被普遍接受。放疗、化疗、内分泌都是综合治疗的重要组成部分，但其带来的毒副作用显而易见。中医药治疗可以在一定程度上减轻放化疗、内分泌治疗带来毒副反应。林晓明［9］观察益气养阴法治疗乳腺癌术后放疗继发放射性肺炎，治疗4周后，观察临床症状、肺部体征的变化，比较胸片或CT治疗前后差别，发现各项观察指标较前明显好转。张志友［10］研究自拟新加归脾汤对乳腺癌术后化疗患者骨髓造血功能的影响。发现，益气养血类中药较西药组(立可君和鲨肝醇)在乳腺癌术后化疗中对骨髓造血功能具有较好的保护作用。孙红等［11］对服用三苯氧胺治疗乳腺癌患者出现的潮热症状采用舒肝凉血方进行治疗疗效显著。

1.2.3 防治术后复发转移 由于术后复发转移是影响乳腺癌生存时间的直接因素，如何防止乳腺癌的复发、转移成为国内外肿瘤界迫切需要解决的重要难题。中医药在防止术后复发转移方面做出了一定的贡献。陈光群等［12］将156例乳腺癌切除术后化疗患者分成两组进行临床观察，结果化疗+乳复宁2号组较单纯化疗组2年复发转移率显著降低。刘胜等［13］通过临床观察研究乳癌术后方防治乳腺癌术后复发转移疗效，发现其能有效延长患者5年生存期，改善患者生活质量，降低复发转移率。翟文超等［14］将592例乳腺癌患者将分为两组，中药组患者须于术后1年内开始服用乳癌术后方，服药时间≥1年，对照组患者自乳腺癌术后至本次随访结束未曾服用乳癌术后方。发现乳癌术后方能提高乳腺癌患者5年的无病生存率以及总生存率，有效预防乳腺癌复发转移，延长乳腺癌患者的生存期。

1.3 三阴乳腺癌的中医中药治疗

三阴乳腺癌是一种特殊类型的乳腺癌，此类型乳腺癌无论临床分期如何，预后较差，较早发生局部复发和内脏转移，且内脏转移率高于骨转移。手术后继以标准剂量的以蒽环类为主的化疗方案，并不能改善患者的不良预后。李丽清等［15］对40例三阴乳腺癌患者由患者自愿平均分为两组，治疗组坚持口服中药(以疏肝理气，化瘀解毒，散结消痰为原则)及定期复查，对照组单纯定期复查。结果显示，中医药有效地控制了该类患者的复发和转移。卢雯平等［16］对101例三阴乳腺癌分为2个队列，辨证服用中药联合西医治疗队列及单纯西医治疗队列，随访3年，发现中医中药能延长生存时间，缓解症状，改善患者生存质量。章迅等［17］研究复方斑蝥胶囊合复方红豆杉方加减治疗三阴乳腺癌，随访5年，发现复方斑蝥胶囊合复方红豆杉方加减治疗三阴乳腺癌有一定疗效，能有效预防术后复发转移。

2 实验研究

目前中医中药在防治乳腺癌大多侧重于临床治疗方面，随着对乳腺癌生物学行为研究的深入，中医中药在阐述其抗癌作用机理的实验研究方面也取得了一定的进展。

2.1 中医中药干预乳腺癌干细胞相关信号转导通路

2003年，Al－hajj等［18］第一次从乳腺癌组织中分离出乳腺癌干细胞。在正常情况下，乳腺干细胞的分化、更新能力受到信号转导通路和激素的严格调控，一旦这种机制被破坏或调控异常，就会导致细胞分化异常，生长、繁殖不受限制，形成乳腺癌干细胞，从而导致了肿瘤的发生。邵士珺等［19］通过实验研究发现，乳癌术后方能够抑制HER－2/neu转基因小鼠术后乳腺复发肿瘤瘤积的增长，阻断HER2介导的p38MAPK及PI3K－Akt信号通路，抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用;其抗肿瘤复发转移作用的发挥，可能与通过增加细胞间的黏聚力，维持乳腺上皮细胞的完整性有关。柳景红等［20］采用划痕法、免疫细胞化学法证实，壮骨镇痛胶囊抑制乳腺癌MDA－MB－231细胞的迁移，是通过改变运动信号通路关键蛋白p－JNK和Rac－1的表达来实现的，且该作用与药物浓度密切相关。张贵平等［21］发现三帖类中药成分熊果酸诱导MCF－7细胞凋亡，其机制涉及到Caspase－3和PARP依赖性凋亡调节信号通路。

2.2 中医中药逆转乳腺癌多药耐药

化疗作为乳腺癌综合治疗的重要措施之一，一直占据着不可替代的地位。但化疗易使肿瘤细胞产生多药耐药，而多药耐药的产生常常是导致治疗失败的主要原因。国内研究表明，中药及其提取物的研究在逆转乳腺癌多药耐药方面显示出良好的应用前景。丘禹洪等［22］的研究得出，大黄素可以通过下调ERCC1的表达水平而逆转MCF－7/Adr细胞多药耐药，并与大黄素的浓度和作用时间有一定的相关性。刘丽丽等［23］发现，高浓度的三七总皂苷能够部分逆转耐药细胞MCF－7/ADM的多药耐药性，其作用可能是通过抑制耐药基因及其表达的P－gp糖蛋白和(或)与P－gp相结合。邹珊珊等［24］研究发现，中药紫龙金胶囊能有效地抑制耐药细胞增殖，并且没有交叉耐药性;其抑制作用与诱导细胞凋亡以及降低P－gp表达有关。

2.3 中医药干预乳腺癌肿瘤微环境与血管新生

肿瘤微环境是主要的支持与推动肿瘤发生、发展及复发与转移的重要结构功能单元，肿瘤微环境中的各组成可通过多种途径调节肿瘤新血管形成［25］。近年来，中医药以肿瘤微环境为治疗靶向，干预肿瘤血管的生成，从而实现对肿瘤的治疗与控制，防止复发转移。张文涛等［26］通过人乳腺癌裸鼠移植瘤模型体内研究，发现人参皂苷Rg3与三氧化二砷联合治疗具有明显的协同作用，能增强抑制肿瘤组织新生血管的形成，提高抗瘤效果，同时降低三氧化二砷的毒副反应，提高生存质量。郭少贤等［27］应用乳腺癌MDA231细胞株，经培养传代后，种植给血瘀证造模成功的裸鼠，并采用麝香酮灌胃干预，以免疫组化方法检测裸鼠血管内皮细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子的表达。结果发现，麝香酮可明显抑制新生血管生成相关因子表达，进一步证实了血瘀证与肿瘤微环境及肿瘤的增殖、转移的关系。柳景红等［28］研究发现，壮骨镇痛胶囊可能通过下调肿瘤组织VEGF及MMP－9表达，抑制内皮细胞增殖和迁移而移植血管生成，进而抑制高转移性乳腺癌生长。

3 讨论

在我国，中医药防治乳腺癌取得了一些成绩，特别是减轻乳腺癌术后并发症、减轻放化疗、内分泌治疗的毒副反应、防治术后复发转移、特殊类型乳腺癌的治疗、逆转乳腺癌多药耐药等方面起着独特的作用，有效地弥补了现代医学乳腺癌治疗方法的不足［29］。但是，目前中医中药的临床研究大多采用回顾性、总结性的研究方法，局限于一般的临床观察，或个案验例，或单方验方，采用多中心、随机、对照、双盲、前瞻性的大样本研究较少，同时缺乏统一证型量化指标，干扰因素较多，随意性较强，重复性较差。在实验研究方面，没有充分发挥中医整体观念和辨证施治的优势，体内外实验基本是按照西药的研究思路和方法来探讨单味中药或单味中药的有效成分或复方的作用和机理，缺乏病证结合的乳腺癌实验研究模型。缺乏中药的靶向性和特异性研究，尤其是抑制乳腺癌复发转移及多药耐药的靶向研究。此外，复方是中医药治疗乳腺癌的主体，目前对复方中药中多成分间的效能关系及对某一中药多生物效应研究重视与强化不够。因此，如何利用现代科学技术手段，结合多学科研究方法，探索中药复方的作用机制和有效成分间的相互关系，已成为中药复方科学使用的必要前提。

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