增殖凋亡失衡与胃癌前病变的关系及中医药干预治疗※

彭继升 杨晋翔 安 静 魏 玥

（北京中医药大学第三附属医院，北京100029）

肿瘤的发生通常被认为是由于细胞原癌基因的激活和抑癌基因的失活，扰乱了正常的增生、分化的调控，并可导致细胞凋亡异常，从而促进肿瘤的发生［1］。胃黏膜凭借凋亡与增殖之间的平衡维持其完整性，研究认为增殖和凋亡失衡与胃癌的发生密切相关［2］。胃癌的发生是一个多步骤模式，经典模式认为其前期要经历慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生、不典型增生等胃癌前病变阶段。

胃癌前病变与细胞增殖、凋亡

细胞凋亡是胃黏膜死亡的主要方式，细胞的凋亡易感性决定于多种凋亡相关基因及其表达产物相互作用，它们在基因水平或蛋白水平相互作用，形成一个非常复杂的调控网络［3］。近年来研究较多的凋亡调控基因有：Bcl－2、Bax、Fas、FasL、c－myc及p53等。Bcl－2和Bax属于同一家族的2个代表基因，Bcl－2可促进细胞存活，抑制细胞死亡；而Bax反而促进细胞凋亡。Fas、FasL具有促进胃黏膜上皮细胞及胃癌细胞凋亡的作用。cmy－c是调控细胞周期主要基因，其过量表达时可产生死亡或增生两种作用，具体产生何种作用取决于细胞接受的其他信号。p53基因是重要的细胞周期与细胞凋亡调控基因之一，参与维持细胞周期的正常进行。在胃黏膜癌变过程中，存在着由癌基因激活和抑癌基因失活所致的细胞无限增殖的同时，还存在着凋亡抑制，因此联合检测细胞增殖和凋亡相关因子对揭示胃黏膜的变化规律具有重要意义。

近年来我国学者进行了胃癌前病变黏膜细胞增殖、凋亡失衡的大量相关研究。陈海金等［4］研究大鼠胃黏膜萎缩过程中的组织学变化，发现模型大鼠胃黏膜细胞处于高增殖状态，抑癌基因p16蛋白表达低下，凋亡抑制基因Bcl－2蛋白高表达。李月娟等［5］发现胃炎组织中细胞凋亡的阳性率和阳性程度均大于胃癌组织；胃癌组织Bcl－2和p53的阳性率大于慢性萎缩性胃炎组织，与细胞凋亡在两组织中的发生率呈相反趋势。王仰坤等［6］对135例慢性萎缩性胃炎（CAG）和胃腺癌，观察PANA、PCNA和Ki－67三种细胞增殖相关抗原的表达及其意义，发现3种抗原在CAG和腺癌中阳性表达的细胞数有不同，但均随细胞增生程度增加而递增，有显著的相关性。张玲霞等［7］发现萎缩性胃炎中凋亡细胞指数显著高于正常大鼠胃黏膜；免疫组化法检测凋亡相关基因显示，Bcl－2、Fas在热盐水灌胃所致的萎缩性胃炎中的表达率显著高于正常胃黏膜；热盐水灌胃不同时间大鼠胃黏膜中Bcl－2、Fas蛋白表达率随灌胃时间延长而逐渐增加［8］。姒健敏等［9］研究鼠CAG的病理变化和细胞增殖分子调控变化，发现鼠CAG胃黏膜氨基己糖和血清PGE2较正常组织显著下降，CAG大鼠血清EGF水平较正常大鼠显著升高。鼠CAG胃组织EGFR和C－erbB2阳性表达率分别为45%和70%，正常大鼠均无表达（P＜0.05）。正常大鼠p16蛋白表达率显著高于模型大鼠，模型大鼠Bcl－2蛋白表达率为50%，高于正常大鼠的10%；认为鼠CAG的发生与多种致病因素破坏胃黏膜屏障，胃黏膜细胞增殖和凋亡失衡有关。

Caspases蛋白酶级联反应在细胞凋亡机制网络中居中心地位。Caspase－3蛋白则是其核心之一，其失活或表达降低与多种肿瘤的发生发展相关［10］。杨琳等［11］选取184例胃黏膜活检和手术切除组织标本，发现Capsase－3蛋白在萎缩性胃炎、肠上皮化生和（或）轻中度不典型增生黏膜中表达上调，而在重度不典型增生及胃癌组织中表达下调，且这种变化与细胞凋亡呈显著正相关。

Survivin基因是1997年发现的一种新的凋亡抑制基因，也是迄今为止发现功能最强的凋亡抑制因子。夏雪雁等［12］探讨凋亡抑制基因Survivin和抑癌基因PTEN、p53以及增殖核抗原Ki－67在胃癌及癌前病变组织中的表达及其相关性。发现Survivin、p53在异型增生中和胃癌组织中有阳性表达，且二者在重度异型增生与胃癌组织间均无显著差异（P＞0.05）。研究结果认为Survivin、PTEN、p53、Ki－67蛋白在胃癌的发生、发展中起协同作用。对其进行联合检测有助于胃癌的早期诊断。

中医药干预研究

中医认为胃癌前病变的基本病机为本虚标实，本虚以脾胃虚损、气阴两虚为主，标实则有气滞、血瘀、湿阻、热毒蕴结等，以化瘀、解毒、益气法为基本治法的中药方剂治疗胃癌前病变取得了一定的疗效。如潘华峰等［13］观察健脾化瘀解毒中药胃痞消（由黄芪、太子参、白术、丹参、白花蛇舌草等组成）对脾虚型慢性萎缩性胃炎癌前病变大鼠胃黏膜上皮细胞的增殖周期分布及凋亡基因表达的影响，发现胃痞消各剂量组可显著增加胃黏膜上皮细胞凋亡率，增加G0／G1期、减少S1期细胞分布，促进p53表达，抑制Bcl－2表达，胃痞消高剂量组可显著促进Bax表达。陆为民等［14］应用根据健脾益气、活血消痞、标本兼顾的原则制成的胃舒胶囊对192例萎缩性胃炎癌前病变患者进行临床观察，结果治疗组临床总有效率为91.4%，胃镜有效率70.3%，对萎缩、肠上皮化生、异型增生的有效率分别为64.1%、66.4%、67.9%，并能降低其积分值。胃舒胶囊也能显著降低AgNOR颗粒数、抑制PCNA的表达，与对照组比较差异有显著性意义。消痞颗粒以益气养阴、理气散结、活血化瘀、清热解毒为法，可降低胃癌癌前病变大鼠胃黏膜中的PCNA、Bcl－2表达、升高Bax表达。赵占考等［15］以“理气和胃、滋阴益胃、活血化瘀、软坚散结”为治疗原则，结合抑制幽门螺杆菌中药实验的筛选结果，研制出胃萎Ⅰ号中药冲剂，临床观察发现治疗组（胃萎Ⅰ号）综合疗效优于对照组（三九胃泰），治疗组细胞增殖指数、PCNA和p53表达率分别从20.8%、78.05%、40.91% 下 降 至 6.5%、58.54%、13.64% （P＜0.05），对照组上述指标无明显变化。孙良华等［16］研究PCNA与CAG中医证型的关系，发现肝胃不和证PCNA的表达水平与脾胃虚弱证、脾虚气滞证、胃阴不足证之间有显著性差异（P＜0.01）。CAG以脾胃虚弱证和肝胃不和证居多，PCNA的高表达可能是肝胃不和证的诊断依据。张玉禄等［17］发现益气活血法、活血化瘀法和理气活血法对CAG癌前病变大鼠早期细胞凋亡均有抑制作用。杜群等［18］研究发现CAG大鼠的胃黏膜细胞核仁组成区相关AgNOR计数、PCNA指数及凋亡指数均明显高于正常组；活血化瘀中药预防和治疗组对其均有明显的抑制作用。王良静等［19］对中药云母促进胃黏膜细胞良性增殖、逆转萎缩的作用进行研究，实验中云母组大鼠胃窦黏膜的炎症指数明显下降，黏膜腺体厚度和腺体数目显著增加，云母组胃黏膜氨基已糖水平较模型组显著升高、PCNA阳性表达高度较模型组大鼠显著增加，血清EGF水平较模型组大鼠显著增高。

中医药对于胃癌前病变，尤其是CAG的治疗有着独特的作用和优势，以往的研究多着重于临床症状、病理形态等，近年来越来越多的研究开始从抑癌基因、增殖和凋亡失衡等方面进行阐述其机制。但胃癌的发生是复杂的、多因素参与的，将来的研究应进一步深入，联合检测多种癌基因及抑癌基因。

［1］Hael A J，Smith C A，Sutherland L C.Apoptosis：molecular regulation of cell death［J］.Eur J Biochem，1996，236：1－26.

［2］Correa P.Human gastric carcinogenesis：a multistep and multifactorial process－First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention［J］.Cancer Res，1992，52：6735－6740.

［3］Hael A J，Smith C A，Sutherland L C.Apoptosis：molecular regulation of cell death［J］.Eur J Biochem，1996，236：1－26.

［4］陈海金，王惠吉 .大鼠胃黏膜萎缩过程中的组织学变化和p16、Bcl－2、增殖细胞核抗原表达［J］.胃肠病学，2008，13（1）：22－26.

［5］李月娟，刘耀清，黄焰，等 .对胃癌和慢性萎缩性胃炎组织内细胞凋亡的检测与分析［J］.军事医学科学院院刊，1998，22（2）：158－159.

［6］王仰坤，马乃绪 .慢性萎缩性胃炎及其三种细胞增殖相关抗原的表达［J］.胃肠病学和肝病学杂志，1998，7（1）：49－52.

［7］张玲霞，张沥，陶梅，等 .热水诱导慢性萎缩性胃炎大鼠胃黏膜组织p53和增殖细胞核抗原蛋白的表达［J］.胃肠病学，2008，13（8）：474－477.

［8］张玲霞，张沥，徐俊荣 .热盐水致大鼠萎缩性胃炎胃黏膜组织细胞凋亡及其调控基因蛋白表达影响的实验研究［J］.陕西医学杂志，2003，32（3）：210－213.

［9］姒健敏，王良静，陈淑洁 .鼠慢性萎缩性胃炎胃黏膜形态特征和细胞增殖调控因子变化研究［J］.中华消化杂志，2004，24（8）：476－479.

［10］Karajewaka M，Wang H G，Krajewaki S，et al.Immunohistochemical analysis of in vivo patterns of expression of CPP32（Caspase－3），a cell death protease［J］.Cancer Res，1997，57：1605－1613.

［11］杨琳，吴东瑛，辛彦 .癌前病变Capsase－3表达下调与胃黏膜癌变的关联［J］.中华肿瘤杂志，2006，28（5）：357－360.

［12］夏雪雁，李连宏 .Survivin、PTEN、p53、Ki－67在胃癌前病变中的表达及相关性［J］.实用肿瘤学杂志，2006，20（4）：290－293.

［13］潘华峰，任金玲，赵自明，等 .胃痞消对脾虚型慢性萎缩性胃炎癌前病变大鼠胃黏膜上皮细胞增殖周期分布及凋亡基因表达的影响［J］.广州中医药大学学报，2010，27（5）：488－491.

［14］陆为民，单兆伟，沈洪，等 .胃舒胶囊对慢性萎缩性胃炎癌前病变增殖细胞核抗原及AgNOR的影响［J］.中国中西医结合消化杂志，2000，9（1）：11－15.

［15］赵占考，代二庆，张明华，等 .复方中药对慢性萎缩性胃炎细胞增殖抑制及PCNA、p53表达的影响［J］.武警医学院学报，2009，18（5）：388－391.

［16］孙良华，李群，王树庆，等 .增殖细胞核抗原与慢性萎缩性胃炎中医证型关系的研究［J］.四川中医，2008，26（5）：8－10.

［17］张玉禄，李军祥，崔巍 .活血化瘀法对慢性萎缩性胃炎癌前病变大鼠早期细胞凋亡的影响［J］.北京中医药大学学报，2008，31（5）：316－319.

［18］杜群，王汝俊，徐勤，等 .活血化瘀中药对慢性萎缩性胃炎大鼠细胞增殖及凋亡的影响［J］.广州中医药大学学报，2003，20（2）：136－139

［19］王良静，陈淑洁，姒健敏，等 .云母对鼠慢性萎缩性胃炎细胞增殖作用研究［J］.中国药学杂志，2005，40（16）：1226－1229.