儿童血清学阴性乙型肝炎病毒相关性肾炎13例临床与病理分析

王 辉 付 倩 沈 颖 伏利兵

·论著·

儿童血清学阴性乙型肝炎病毒相关性肾炎13例临床与病理分析

王 辉1付 倩1沈 颖1伏利兵2

目的 回顾性分析儿童血清学阴性乙型肝炎病毒相关性肾炎(sn HBV-GN)的临床及病理学特征，并初步探讨免疫抑制剂治疗的安全性和有效性。方法 收集 2006 年 1 月至 2011年12月经首都医科大学附属北京儿童医院肾活检诊断为HBV-GN病例，根据血清学结果筛选出HBsAg和HBV-DNA阴性患儿，分析其临床、病理资料和治疗情况。结果 13例sn HBV-GN患儿进入分析，男8例，女5例，平均年龄11.8岁。临床表现以肾病综合征为主(11例)，9例伴有血尿；2例表现为肾炎综合征。①11例以不典型膜性肾病为主要病理表现，免疫荧光以IgG、C3沉积为主， 亦可见IgA、IgM、C1q沉积。②肾组织HBsAg与HBcAg阳性率分别为100%(13/13)和76.9%(10/13)，强阳性率分别为23.1%(3/13)和15.4%(2/13)。③2例肾炎综合征患儿经抗凝和卡托普利治疗完全缓解；11例肾病综合征患儿，单纯抗病毒治疗2例均未缓解；单纯糖皮质激素治疗2/3例部分缓解，糖皮质激素加环孢素治疗2/3例部分缓解，糖皮质激素加用麦考酚酸酯治疗3例均完全缓解。加用免疫抑制剂患儿均未发现肝功能异常及HBV-DNA活动表现。结论 儿童sn HBV-GN的病理以不典型膜性肾病为主要表现；免疫荧光显示免疫复合物的种类少，沉积强度低；麦考酚酸酯联合激素治疗较单用激素或激素联合环孢素治疗可能有效，单纯抗病毒治疗可能无效。

乙型肝炎病毒相关性肾炎； 血清学阴性； 膜性肾病； 麦考酚酸酯； 儿童

肾小球肾炎是目前公认的HBV感染引起的最常见肝外病变，称为乙型肝炎病毒相关性肾炎(HBV-GN)[1]。既往关于HBV-GN研究多集中在血清学抗原抗体阳性的病例，对此类疾病的诊断、治疗已达成一定共识。但近年来国内外多篇文献报道了缺乏HBV感染血清学证据(HBsAg、HBeAg及HBV-DNA阴性)的HBV-GN病例[2～4]，2008年中华医学会儿科学分会肾脏病学组修定的儿童HBV-GN诊断治疗指南[5]，也不再将血清学证据作为HBV-GN的诊断必备条件，由此提出了血清学阴性的HBV-GN(sn HBV-GN)的概念。由于缺乏血清学证据，sn HBV-GN在临床诊治过程中易漏诊或误诊为特发性膜性肾病(IMN)，儿童报道病例较少，相关研究极为缺乏，对于该病的临床特点和治疗方案也缺乏充分认识。 为此，本文对首都医科大学附属北京儿童医院(我院)病理诊断的sn HBV-GN病例的临床及病理学特点进行回顾性分析，并随访不同治疗方案的病情变化情况，初步探讨sn HBV-GN不同治疗方案的安全性和有效性。

1 方法

1.1 Sn HBV-GN诊断标准 依据文献[5]的相关定义：①临床表现为肾病综合征或肾炎综合征，并除外其他肾小球疾病；②肾小球中有一种或多种HBV抗原沉积。符合①、②条同时血清HBV标志物(HBsAg、HBV-DNA)阴性。

1.2 病例筛选标准 查阅2006年1月至2011年11月我院肾活检病例的病历资料，根据病史描述和肾活检病理，筛选出符合sn HBV-GN诊断[5]的病历资料，其中门诊随访1年以上者进入本文分析。

1.3 资料截取 从病历资料中截取患儿一般临床资料，实验室指标：肾功能、白蛋白、胆固醇和尿常规等，肾组织病理学资料：光镜(HE、PAS及PASM及Masson三色染色)、免疫荧光(IgA、IgG、IgM、C3、C4、C1q、Fib)，电镜检查，肾组织乙肝抗原免疫荧光检测HBsAg、HBcAg 沉积(HBsAg、HBcAg抗原检测试剂购自北京中杉金桥生物技术有限公司，由北京大学第一医院肾脏实验室完成)。

1.4 疗效评估 sn HBV-GN患儿于我院肾病门诊定期复查尿常规、血生化等指标。依据文献[6]判断疗效：完全缓解：血生化及尿常规检查指标完全正常；部分缓解：治疗后尿蛋白≤2+；无缓解：治疗后尿蛋白≥3+。

2 结果

2.1 一般情况 研究期间873例患儿行肾活检，其中符合HBV-GN的诊断22例，且均符合sn HBV-GN的诊断，占肾活检病例的2.5%，其中13例在门诊随访1年以上进入分析, 男8例(61.5%)，女5例；年龄8.1～14.9岁，平均11.8岁(表1)。

2.2 乙肝疫苗接种及乙肝抗体产生情况 13例sn HBV-GN患儿均无急性和慢性乙肝病史。12例(92.3%)行乙肝疫苗接种且均未接受乙肝疫苗复种，1例(例10)未接种乙肝疫苗。3例(例1～3)HBsAb阳性，13例HBsAg、HBcAb、HBeAg、HBeAb均阴性。

2.3 临床表现和实验室检查 2例(例11和12)尿常规蛋白2+，余11例为3+。11例24 h尿蛋白定量达肾病综合征水平，13例均伴有不同程度水肿。13例尿常规红细胞均阳性，11例伴血尿，2例(例5和10)不伴血尿；6例伴肉眼血尿。

1例(例4)AST和ALT分别为56和55 U·L-1，1例(例1)ALT 58 U·L-1，1例(例 9)AST 81 U·L-1，余10例AST和ALT均在正常范围。12例血白蛋白低于正常，11例血胆固醇水平高于正常(>5.20 mmol·L-1)，2例(例2和6)血压分别为150/100和161/119 mmHg。

2.4 病理学表现 11例以不典型膜性肾病为病理表现。光镜下主要表现为基底膜弥漫不规则增厚，系膜细胞及基质轻度或轻-中度弥漫增生为主，嗜复红蛋白沉积可见于上皮下、基底膜内和系膜区，肾小管上皮空泡、颗粒变性为主，部分出现灶状萎缩,肾间质可见淋巴、单核细胞浸润，少部分可见间质纤维化及小血管管壁增厚(图1A，B)。

电镜下可见足细胞弥漫融合，基底膜弥漫增厚，部分内皮细胞肿胀变性，电子致密物沉积于上皮下、基底膜内和系膜区，以中至大量为主，大小、密度和形状不等，部分电子致密物可见溶解吸收，系膜细胞和系膜基质增生明显(图1C，D)。

13例均行免疫荧光检查，IgG和Fib仅沉积于毛细血管襻，其余以毛细血管襻沉积为主，部分在系膜区沉积。沉积形式以弥漫球性为主，少数为局灶节段样沉积。免疫荧光阳性率IgG 100%、C3 92.3%(12例)、IgA 61.5%(8例)、IgM 46.2%(6例)、C1q 46.2%(6例)、C4 15.4%(2例)；IgG呈强阳性38.5%(5例)；中等强度阳性率IgA 38.5%(5例)、IgM 23.1%(3例)、C1q 30.8%(4例)、C3 46.2%(6例)。

肾组织HBsAg阳性率为100%(13/13)，强阳性(2+)3例(23.1%)；HBcAg阳性10例(76.9%)，强阳性(2+)2例(15.4%)，主要呈颗粒状沉积于肾小球毛细血管壁。

2.5 治疗效果评估 以血尿和蛋白尿为主要表现的肾炎综合征的2例(例11和12)经抗凝和卡托普利降蛋白治疗1～4个月，均完全缓解。

以肾病综合征为主要表现的患儿：2例(例5和7)予单纯抗病毒治疗：分别应用干扰素及拉米夫定，均未缓解。1例(例13)予拉米夫定+糖皮质激素治疗后部分缓解。2例(例1和4)予单纯糖皮质激素治疗，其中例1未缓解，例4治疗6～10个月部分缓解；3例(例2、3和6)予糖皮质激素+环孢素治疗，其中例3在4个月后部分缓解，例2和6未缓解 。 3例(例8、9和10)予糖皮质激素+麦考酚酸酯治疗，其中例9和10于3个月内部分缓解，例10完全缓解，6个月后均完全缓解，持续口服1～1.5年后停药，随访9～18个月无复发。所有应用免疫抑制剂患儿治疗期间监测肝肾功能及乙肝血清学指标，ALT和AST正常，乙肝抗原持续阴性，血清HBV-DNA持续阴性。

图1 sn HBV-GN患儿肾组织病理学所见

Fig 1 Pathological feature of renal tissue of sn HBV-GN

Notes A: light microscope, HE×400, showed mesangial cells and matrix with hyperplasia； B: light microscope, PASM×400, showed thickened glomerular basement membrane; C: electron microscope×12 000，arrow showed the deposition of immune complexes stained in GBM region; D: electron microscope×12 000, arrow showed the deposition of immune conplexes: subepithelial region,GBM region and mesangial region

3 讨论

HBV-GN是最常见的HBV感染导致的肝外疾病。目前研究认为HBV-GN的发病机制以免疫损伤和病毒直接感染肾脏组织细胞为主，但两方面机制之间存在部分交叉，如HBV感染激活免疫反应造成肾脏损伤等。HBV感染人体后可被清除，表现为血清学阴性(HBsAg、HBeAg及HBV-DNA阴性)，但HBV感染可激活多种免疫细胞，通过分泌多种细胞因子造成肾脏多部位结构的损伤，包括肾小球足细胞、系膜细胞以及肾小管上皮细胞等，通过免疫反应造成肾脏损伤。

膜性肾病约占儿童肾病综合征的5%[7]，可分为特发性和继发性膜性肾病，儿童主要为继发性膜性肾病，病理表现为膜性肾病的患儿应首先与HBV-GN进行鉴别诊断。

既往研究报道儿童HBV-GN膜性肾病男女比例约为5.6∶1， 成人HBV-GN中男女比例为3.4∶1， sn HBV-GN患者中男女比例为2.5∶1，本研究sn HBV-GN患者男女比例为1.6∶1，亦以男性为主。临床表现以肾病综合征为主，绝大多数伴有血尿，与成人报道HBV-GN及儿童血清学阳性HBV-GN的临床特征相似[8,9]。

本文13例sn HBV-GN患儿均无慢性乙肝病史，与HBV-GN患儿大多无慢性乙肝症状的临床特点一致[5]，也与文献报道的成人sn HBV-GN无慢性乙肝病史的特点一致[3,4,10,11]。提示缺乏慢性乙肝病史是sn HBV-GN成人和儿童的共同特点。但值得注意的是，本文患儿乙肝疫苗接种率达92.3%(12/13)，但HBsAb阳性率仅为23.1%(3/13)，均无疫苗复种史。年龄以青春期儿童为主。应考虑HBV-GN的发病是否与免疫失效及青春期体内免疫水平变化有关，提示应关注儿童乙肝抗体监测问题。

本文sn HBV-GN病例以不典型膜性肾病为主要病理表现(11/13例)，其病理特点为基底膜弥漫性不规则增厚，系膜细胞及其基质轻至中度增生，免疫复合物沉积于上皮下、基底膜内和系膜区，电镜下多部位出现体积、密度、形状均不相同的电子致密物沉积，与经典血清学阳性HBV-GN光镜和电镜特点相近[12]。本文sn HBV-GN病例免疫荧光以IgG和C3沉积为主，无1例出现免疫荧光全阳性，5种以上阳性比例占36.4%，仅有IgG沉积表现38.5%强阳性率，余免疫荧光均无强阳性表现，与血清学阳性HBV-GN免疫荧光“满堂亮”的免疫复合物高强度、多种类沉积特点不一致[12]。蒙陆丹等[4]报道14例成人sn HBV-GN病例，免疫荧光均有较高的IgG和 C3沉积阳性率，而IgM 、IgA 、C1q以及FRA 沉积阳性率低，与本研究结果相近。占永立[3]和高林山[11]等研究也有类似发现。

儿童特发性膜性肾病中部分表现为不典型膜性肾病，病理表现为上皮细胞肿胀变性明显，电子致密物呈多部位沉积，以上皮下和基底膜内为主，系膜细胞增生。其免疫荧光均以IgG、C3沉积为主，伴有IgM、IgA、C4以及C1q沉积[13，14]。比较血清学阳性HBV-GN与儿童特发性膜性肾病中不典型膜性肾病的病理特点，从光镜、电镜及免疫荧光沉积部位、种类及强度等方面看，两者更为接近，在缺乏HBV感染的血清学证据和肝炎病史时两者难以鉴别。

HBV-GN的自然病程尚未完全清楚，文献报道有30%～60%的HBV-GN患者存在自然缓解，但临床症状多持续12个月甚至更长[15～18]，可能由于随患儿年龄增长，免疫功能渐完善，沉积于肾脏的免疫复合物逐渐被清除，肾脏损伤逐渐修复有关。本文2例患儿临床表现为肾炎综合征(血尿、小至中量蛋白尿)，经抗凝等治疗尿蛋白转阴率达100%，高于文献报道[15～18]，尿蛋白转阴时程为1～4个月，短于文献报道[15～18]。提示sn HBV-GN预后与临床轻重程度相关。sn HBV-GN患儿体内病毒复制水平低，病毒直接损伤肾脏固有细胞程度轻于血清学阳性HBV-GN，且sn HBV-GN患儿血液中HBV抗原水平已低于检测下限，形成循环免疫复合物的量相对更低，自然缓解率与文献报道[15～18]相比略高，并且尿蛋白转阴时程短。提示对于无抗病毒治疗指征、尿蛋白定量< 1 g·d-1的患儿, 建议采用双嘧达莫、血管紧张素转化酶抑制剂/肾上腺素能受体结合剂及对症治疗，不建议抗病毒治疗。

本文表现为肾病综合征的11例患儿不同治疗方案有不同的随访结局。单纯抗病毒治疗的2例均未缓解；单纯糖皮质激素治疗和糖皮质激素+环孢素治疗的3例分别有2例部分缓解；糖皮质激素+麦考酚酸酯3例均完全缓解。汤力等[19]研究显示，糖皮质激素+麦考酚酸酯与单用糖皮质激素组治疗HBV-GN相比， 6个月时的完全缓解率显著增高(44.4%vs22.2%)，有效率显著增高(88.9%vs22.2%)。在2011 年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)肾小球肾炎临床实践指南(草案)[20]中，关于成人特发性膜性肾病的治疗并未明确推荐麦考酚酸酯，但明确指出不推荐单纯糖皮质激素治疗。而2012年美国风湿病学会(ACR)指南[21]和KDIGO指南[20]，指出对于单纯Ⅴ型(膜性)狼疮肾炎并表现为肾病水平蛋白尿的患者，均建议联合使用糖皮质激素及免疫抑制剂。不同的是，在免疫抑制剂的选择上，KDIGO指南建议的级别如下：环磷酰胺(2C级证据)、钙调神经磷酸酶抑制剂(2C级证据)、麦考酚酸酯(2D级证据)或硫唑嘌呤(2D级证据)；而ACR指南则建议首选麦考酚酸酯(A级证据)。但可以明确的是，对于继发于狼疮的膜性肾病患者，麦考酚酸酯是目前公认的推荐与糖皮质激素联合治疗首选用药，结合目前报道的麦考酚酸酯在HBV-GN中治疗的研究及本研究结果，提示麦考酚酸酯联合糖皮质激素可以作为儿童sn HBV-GN治疗的推荐用药。

血清学阳性HBV-GN患者其体内HBV多处于复制状态，既往对血清学阳性HBV-GN患儿的研究显示抗病毒治疗在减少尿蛋白及保护肾功能方面是有益的。拉米夫定和干扰素是经过美国FDA批准的可用于儿童慢性乙肝治疗的抗病毒药物[22～26]。目前对于sn HBV-GN的抗病毒治疗的研究尚未广泛展开。但2009年欧洲肝病学会(EASL)制定的慢性乙肝抗病毒治疗的循证指南[27]指出，当乙肝患者血清ALT超过1倍正常值上限和(或) HBV DNA 高于2 000 U·mL-1时考虑抗病毒治疗。中国2010年慢性乙肝防治指南[28]也指出，慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者一般不需要抗病毒治疗，但应3～6个月检测血生化及HBV-DNA等。本文sn HBV-GN患儿血HBV-DNA滴度正常，血清HBV标志物阴性，ALT正常，并不在指南建议的应用抗病毒治疗范围内。对sn HBV-GN患儿随访也发现，应用抗病毒药物对sn HBV-GN治疗似无意义，且有5例患儿在未应用抗病毒药的前提下应用1～2种免疫抑制剂均未发现HBV活动表现，监测血HBV-DNA滴度正常，提示对sn HBV-GN患儿免疫抑制剂的应用是相对安全的。因此建议无HBV活动且肝功能正常的sn HBV-GN患儿可暂不加用抗病毒治疗。但国内外有研究[29]显示，慢性乙肝患者在应用免疫抑制剂后有HBV再激活的风险，严重者甚至可发生暴发性肝衰竭危及生命，故治疗过程中需动态监测肝功能以及HBV血清学指标，以及时发现治疗过程中HBV的活动情况。

通过免疫荧光检测到肾组织HBsAg和HBcAg沉积是传统而经典的HBV-GN诊断标准之一，但存在假阳性和假阴性。本文sn HBV-GN病例HBsAg(+)，HBcAg(-)3例(23.1%)，一方面可能是因为血液中HBV抗原已低于检测下限，形成循环免疫复合物沉积在肾脏的量较少，肾组织内HBV活动性低，原位产生的HBV抗原量较少导致；另一方面也不能除外假阳性的可能。除经典的免疫荧光检测肾组织HBV抗原方法外，肾组织原位PCR检测HBV-DNA在HBV-GN患者也有应用[30]。Shi 等[31]研究认为免疫组化检测肾组织PreS1/S2 以及血清HBeAg 对于HBV-GN的诊断具有较高的准确性，阳性预测率89%，阴性预测率77%。近年发现M型磷脂酶A2受体在特发性膜性肾病发病机制中发挥着重要作用，可能是特发性膜性肾病的特异性标志物[32]。因此还需寻找并验证特异性的HBV抗原或HBV-DNA检验方法，对sn HBV-GN与IMN进行鉴别诊断。

目前尚缺乏儿童sn HBV-GN的标准化治疗方案，但结合既往文献报道以及本文初步结果，建议临床表现为肾炎综合征的sn HBV-GN患儿予保守治疗，而临床表现为肾病综合征的sn HBV-GN患儿，建议应用糖皮质激素加麦考酚酸酯治疗，当肝功能正常且无HBV活动时可暂不加用抗病毒治疗，在治疗过程中应动态监测肝功能以及HBV血清学指标。当然，本文结果还需要更多严谨的临床研究验证。

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(本文编辑：丁俊杰)

The study of clinical and pathological features of seronegative hepatitis B virus-associated glomerulonephritis in 13 children

WANG Hui1, FU Qian1, SHEN Ying1, FU Li-bing2

(1 Department of Nephrology; 2 Department of Pathology, Beijing Children's Hospital affiliated to Capital Medical University, Beijing 100045, China)

SHEN Ying；E-mail:ying_116sh@sohu.com

ObjectiveThis study performed a retrospective analysis of clinical and pathological features of seronegative hepatitis B virus-associated glomerulonephritis (sn HBV-GN) to explore the safety and efficacy of immunosuppressant treatment.MethodsThe patients who had been diagnosed with HBV-GN and serum markers was negative (HBsAg and HBV-DNA) in Beijing Children's Hospital from January 2006 to December 2011 were recruited out. Then the clinical and pathological features were analyzed and followed-up.ResultsAmong 13 patients diagnosed as sn HBV-GN, the ratio of male to female was 1.6∶1, with a mean age at onset of 11.8 years. Nephrotic syndrome was the most common clinical manifestation (11/13), the other two patients (2/13) were with nephritis syndrome. The pathological feature of most patients had atypical membranous nephropathy (11/13, 84.6%) as shown by light microscopy. Immunofluorescence staining most commonly showed IgG and C3, IgA, IgM and C1q deposition was also seen. The HBsAg and HBcAg positive rates were 100% and 76.9%, respectively. The strong positive rate was 23.1% and 15.4%, respectively. Two patients with nephritis syndrome were complete remission. Among the 11 patients with nephritic syndrome, 2 patients treated with antivirus were non-remission; 2 of 3 patients with predinsone were partial remission; 2 of 3 patients with prednisone combined with CsA were partial remission; 3 patients were complete remission, whose therapeutic schedule was prednisone combined mycophenolate mofetil. None of the patients with immunosuppressive agents showed evidence of HBV activity.ConclusionAtypical membranous nephropathy was the most common pathological feature in children with sn HBV-GN. The intensity and type of deposition in immunofluorescence of sn HBV-GN were low. Prednisone combined mycophenolate mofetil was more effective than single prednisone and prednisone combined Cyclosporine A, single antiviral treatment may be ineffective.

Hepatitis B virus associated glomerulonephritis; Seronegative; Membranous nephropathy; Mycophenolate mofetil; Children

首都医科大学附属北京儿童医院 1 肾脏内科， 2 病理科 北京，100045

沈颖，E-mail:ying_116sh@sohu.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2014.03.000

2014-04-20

2014-05-25)