31例原发性肺类癌的诊治及预后分析

钟文娟 邱 峰 胡丽丽 尹燕军 张战民

31例原发性肺类癌的诊治及预后分析

钟文娟 邱 峰 胡丽丽 尹燕军 张战民

目的：探讨原发性肺类癌的临床病理特征、CT表现、治疗方法及预后。方法：回顾性分析31例原发性肺类癌患者的诊治过程，并对预后行单因素和多因素分析。结果：临床表现：咳嗽、咳痰17例，咯血或痰中带血7例，胸痛、胸闷气短8例，无症状6例。CT表现：圆形或类圆形结节影，界限多清楚，增强可见轻度均匀强化。免疫组织化学检测提示：Syn、CgA、NSE阳性表达率分别为90.3%（28/31）、87.1%（27/31）、90.3%（28/31）。治疗及预后：28例行手术治疗（3例行术后辅助治疗）；2例行化疗，1例拒绝治疗。典型和不典型类癌的总体1年生存率分别为100%（18/18）、92.3%（12/13），3年生存率为94.4%（17/18）、69.2%（9/13）。单因素分析示淋巴结转移（P=0.02）、组织类型（P=0.017）、TNM分期（P=0.005）和治疗方法是影响预后的因素（P=0.01）。多因素分析示淋巴结转移（P=0.032）、组织类型（P=0.002）是影响预后的因素。结论：原发性肺类癌的临床及影像表现缺乏特异性，其诊断主要依靠组织病理。手术是其主要且有效的治疗途径，放化疗效果不佳；总体预后较好，但不典型类癌次于典型类癌，病理类型和淋巴结转移情况是影响预后的重要因素。

肺类癌 临床特征 病理 CT表现 预后

肺类癌是一种罕见的起源于支气管肺黏膜神经内分泌细胞的肿瘤，分为典型类癌（typical carcinoid，TC）和不典型类癌（atypical carcinoid，AC）。2004版WHO肺肿瘤分类中将肺典型类癌定义为核分裂＜2个/10高倍镜视野（HPF）并无坏死的类癌，而不典型类癌为核分裂2～10个/10高倍镜视野（HPF）或伴有坏死的类癌［1］。肺类癌通常为低度恶性，生长缓慢，临床上相关报道较少。为深入探讨其临床病理特征、影像学表现及预后，本文回顾性分析31例原发性肺类癌的详细资料，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集南昌大学第一附属医院2008年4月至2010年7月资料完整的原发性肺类癌共31例，均经手术和（或）病理确诊，包括典型类癌18例，不典型类癌13例。其中男性21例，女性10例，男女比例2.1∶1。年龄37～75岁，中位年龄58岁，吸烟15例。淋巴结转移共10例（典型类癌3例，不典型类癌7例），远处转移3例。TNM分期情况：Ⅰ期13例，Ⅱ期10例，Ⅲ期5例，Ⅳ期3例。

1.2 随访

所有患者均采用电话随访，随访期为自确诊之日至末次随访日或死亡时间。截至2013年5月，平均随访52（1～63）个月。无法与患者或其家属取得联系者视为失访。

1.3 统计学方法

应用SPSS 17.0统计软件进行分析，Kaplan-Meier法计算生存率，Cox比例风险回归模型对患者性别、年龄、吸烟史、肿块大小、位置、淋巴结转移、TNM分期、组织类型及治疗方法进行单因素及多因素预后分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现

31例患者发现症状到首诊病程1周至10年不等，平均病程3.6个月。大部分患者可有明显的临床症状，6例患者为无症状体检发现。首发症状为咳嗽、咳痰17例，咯血或痰中带血7例，胸闷气短8例，上腔静脉综合征1例，无1例表现为类癌综合征。

2.2 影像学表现

18例典型类癌中，12例为中央型，10例位于右肺，平均肿瘤直径为2.5 cm。而13例不典型类癌5例为中央型，直径约4.8 cm。CT表现为圆形或类圆形结节影，边界多光滑清楚，可有分叶和毛刺征，大部分增强扫描可见轻度均匀强化，仅3例不典型类癌表现为不均匀强化。其中10例类癌患者伴有肺门或纵隔淋巴结转移，7例伴有点状或斑片状钙化，5例伴有阻塞性肺炎、阻塞性肺气肿或阻塞性肺不张，1例伴有充气支气管征。1例为不典型类癌（图1）。

2.3 病理及免疫组织化学

所有患者均行手术或（和）病理确诊。术前行支气管镜检查13例（41.9%），其中误诊2例（1例鳞癌，1例未分化癌）、病理检查未见异常细胞1例、支气管镜下未见新生物2例；肺穿刺检查7例（22.5%）；剖胸探查术16例（51.6%）。镜下可见典型类癌由大小一致的圆形细胞组成，核居中，染色质呈细颗粒状，胞质较丰富，嗜酸性。核仁不明显，呈器官样和巢团样生长，间质富含血管。不典型类癌组织学表现与典型类癌相似，但可见坏死及核分裂。免疫组织化学结果：Syn、CgA、NSE阳性表达率分别为90.3%（28/31）、87.1%（27/31）、90.3%（28/31）。细胞角蛋白CKL、CD56大多阳性，分别为61.3%（19/31）、83.8%（26/ 31）。仅8例TTF-1表达阳性（6例为周围型），5例不典型类癌患者Ki-67高表达（60%+及以上），而几乎所有典型类癌患者Ki-67表达均＜2%（图2，3）。

2.4 治疗及预后

31例类癌患者中28例行手术治疗，其中肺叶切除19例、全肺切除6例、楔形切除3例。无患者行术前新辅助化疗，3例Ⅲ期不典型类癌患者均行术后辅助放化疗，化疗方案为IP、EP。3例Ⅳ期类癌患者中2例行GP方案化疗，1例拒绝治疗。1例淋巴结转移的典型类癌患者生存期为15个月，4例淋巴结、脑等转移的不典型类癌患者生存期分别为8、13、15、18个月，其余均生存。典型和不典型类癌的总体1年生存率分别为100%（18/18）、92.3%（12/13），3年生存率为94.4%（17/18）、69.2%（9/13）。总体生存曲线见图4。单因素分析结果显示：淋巴结转移（P=0.020）、组织类型（P=0.017）、TNM分期（P=0.005）和治疗方法（P=0.01）是影响预后的因素，各临床特征与患者3年生存率的关系见表1。多因素分析结果显示：淋巴结转移（P=0.032）和组织类型（P=0.002）是影响预后的因素（表2）。

3 讨论

肺类癌是一类特殊的神经内分泌肿瘤，占所有肺恶性肿瘤的1%～2%，其中不典型类癌占肺类癌的11%～24%［1］。典型类癌好发于右肺，近2/3为中央型。发病年龄较其他肺癌患者年轻，平均年龄56岁，而不典型类癌患者发病年龄较典型类癌稍大。约10%～15%的典型类癌患者诊断时发现伴有区域淋巴结转移，3%～5%出现远处转移，而不典型类癌患者转移率更高，分别为50%、25%［2］。类癌临床表现缺乏特异性，主要与肿瘤部位、大小、扩散程度有关，表现为咳嗽、咳血、呼吸困难、胸闷胸痛等症状。本组典型类癌、不典型类癌患者淋巴结转移分别占16%、53%。17例患者表现为咳嗽咳痰，7例为咯血或痰中带血，8例表现为胸闷气短，6例为无症状体检发现，表明类癌早期缺乏明显的临床症状，定期胸部检查有助于疾病的早期发现。

类癌CT表现为圆形或卵圆形结节影，边境清楚，可有分叶。大部分典型类癌为中央型，直径约2～4 cm，常位于气管分叉处，可见肺门或纵隔肿大淋巴结，易压迫气管致其狭窄变形、甚至阻塞。CT检查常表现为阻塞性肺炎、阻塞性肺气肿及阻塞性肺不张。由于类癌供血丰富，增强CT扫描常有均匀强化，少数不典型类癌患者强化不均匀或不强化。不典型类癌多为周围型，直径较典型类癌大，表现为支气管远端的孤立性肺结节。占27%的类癌患者可见局灶性钙化［3］。本组患者CT表现无特异性，伴随症状为肺门或纵隔淋巴结转移10例，点状或斑片状钙化7例，阻塞性肺炎、阻塞性肺气肿及阻塞性肺不张5例，充气支气管征1例。

组织学方面不典型类癌与典型类癌的区别在于细胞核分裂数及是否出现坏死。但需注意的是有时不典型类癌仅出现坏死而无核分裂现象。Syn、CgA、NSE是一组特异性和敏感性较高的神经内分泌标记物，大部分类癌患者均呈强阳性［4-5］。本组患者Syn、CgA、NSE阳性表达率分别为90.3%（28/31）、87.1%（27/31）、90.3%（28/31）。Ki-67有助于区分NETs分级，并可预测生存期，其表达越高则分级越高，生存期就越短［4］。本组5例不典型类癌患者Ki-67高表达，其中1例生存期仅8个月，而典型类癌患者表达均低于2%。约1/3的典型类癌患者TTF-1表达阳性，多为周围型，所以有学者认为这可能提示周围型与中央型典型类癌在组织学上的不同，与其他高级别肿瘤相比，TTF-1阳性多提示为肺原发类癌［5］。本组仅8例TTF-1表达阳性，其中6例为周围型，与文献报道一致。由于淋巴结转移是影响预后的重要因素，有学者也试图找出与淋巴结转移相关的特殊标记物。Pelosi等［6］发现CD99的表达缺失可能与淋巴结转移有关，检测这些分子标记物可能有助于预后分析。

手术切除是类癌的主要治疗方法，肺叶切除或单侧肺切除（加或不加淋巴结清扫）是其标准术式［7-8］。对于肿块未超过支气管壁或不适于手术的患者，可行支气管镜下切除［9］。进展期类癌患者可行化疗，常用的药物包括替莫唑胺、卡培他滨、链脲霉素和氟尿嘧啶等，但治疗效果不佳［10-12］。本研究31例类癌患者中28例行手术治疗，术后生存质量良好。3例不典型类癌患者行术后辅助放化疗，2例Ⅳ期患者单纯行化疗，但生存期均不理想。对于伴随淋巴结转移及不可切除的类癌患者，放疗可缓解症状，但单纯放疗并不能提高生存期［13］。因此许多学者试图寻找新的治疗途径。对于临床上较为严重的类癌综合征或Cushing综合征患者，生长抑素类似物能有效地控制其临床症状，且在生存期中也显示出令人较满意的效果［14］。目前分子靶向药物，如血管生长因子抑制剂、mTOR抑制剂等倍受人们的关注。研究发现血管内皮生长因子（VEGF）在类癌患者中表达高达25%［13］，而在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中也发现，贝伐单抗单药或联合聚乙二醇干扰素-α-2b对于进展期类癌具有很好的疗效［15］。依维莫司是一种雷帕霉素哺乳动物靶点（mTOR）抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的活性来抑制肿瘤细胞的生长、增殖和血管生成。在一项30例类癌病例的临床研究中（其中4例原发灶在肺部），口服依维莫司有效率高达97%（5例部分缓解，24例稳定），中位PFS为63周［16］。舒尼替尼是一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，目前也在进一步研究中［17］。

典型类癌的预后较好，5年生存率可达85%～90%，不典型类癌患者预后相对较差，5年生存率为60%～70%［13］。本研究典型和不典型类癌的总体1年生存率分别为100%（18/18）、92.3%（12/13），3年生存率为94.4%（17/18）、69.2%（9/13），其中未行手术治疗的3例患者均死亡，可能与临床分期较晚有关。Zhong等［18］报道组织类型和淋巴结转移是影响预后的独立因素，本组多因素分析显示，组织类型（P= 0.002）和淋巴结转移（P=0.032）是影响预后的重要因素，与文献报道一致。

综上所述，肺类癌是一种低度恶性的肺癌类型，临床症状结合CT表现及组织病理有助于该病的早期诊断，早期患者及时行手术治疗可有效提高生存期，对于晚期患者，治疗方法有限。因此，期待更多的临床研究来为类癌的治疗提供新的方法。本研究样本量较少，随访时间较短，也期待更多更大样本的临床研究来为肺类癌的诊治提供参考依据。

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（2013-08-10收稿）

（2013-11-18修回）

（本文编辑：贾树明）

Diagnosis，treatment，and prognostic analysis of thirty-one cases with primary bronchopulmonary carcinoid

Wenjuan ZHONG,Feng QIU,Lili HU,Yanjun YIN,Zhanmin ZHANG

Zhanmin ZHANG;E-mail:zmzhang2008@163.com

Objective:We aimed to explore the clinical features,computed tomography(CT)findings,treatment,and prognosis of bronchopulmonary carcinoid.Methods:Clinical data of 31 patients with primary carcinoid tumor of the lung were retrospectively reviewed.The prognostic factors were analyzed via Cox univariate and multivariate analyses.Results:Clinical symptoms included coughing or expectoration in 17 of the 31 cases,hemoptysis or blood-stained sputum in 7 cases,and chest pains or shortness of breath in 8 cases.Six cases were asymptomatic.The CT scans showed round or oval nodules with clear boundaries,and enhancement CT scans indicated mild,homogeneous enhancement.Immunohistochemistry results revealed the positive expression rates of synaptophysin(Syn),chromogranin A(CgA),and neuron-specific enolase(NSE)were 90.3%(28/31),87.1%(27/31),and 90.3%(28/31),respectively.Therapy and prognosis results were as follows:28 of the total number of patients underwent surgery,among which 3 underwent postoperative adjuvant therapy,2

chemotherapy;and only 1 refused treatment.The 1-year overall survival rates were 100% (18/18)and 92.3%(12/13),whereas the 3-year survival rates were 94.4%(17/18)and 69.2%(9/13)in the typical and atypical carcinoid cases,respectively.Cox univariate analysis results revealed that lymphatic metastasis(P=0.02),tissue types(P=0.017),TNM stage(P= 0.005),and therapies(P=0.01)were the prognostic factors.Cox multivariate analysis results showed that lymphatic metastasis(P= 0.032)and tissue types(P=0.002)were the independent prognostic factors.Conclusion:Compared with other lung cancers,the bronchopulmonary lung carcinoid has no special clinical manifestation in clinical and radiographic images.The diagnosis was mainly based on histopathology results.Surgery was the main and effective treatment,whereas chemotherapy and radiotherapy showed unsatisfactory results.The overall prognosis was satisfactory.However,the atypical carcinoid was inferior to the typical carcinoid in terms of prognosis.Pathological typing and lymph node metastasis were significant prognostic factors.

bronchopulmonary carcinoid,clinical features,pathology,CT,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20131298

钟文娟 硕士研究生。研究方向为胸部肿瘤基础研究及治疗。

南昌大学第一附属医院肿瘤科（南昌市330006）

张战民 zmzhang2008@163.com

Department of Oncology,the FirstAffiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang 330006,China

E-mail：frenna2@163.com