复合性与单纯性小细胞肺癌预后分析及比较*

秦爱英 钱雅琴 曹文枫 曹 水

复合性与单纯性小细胞肺癌预后分析及比较*

秦爱英①钱雅琴①曹文枫②曹 水③

目的：回顾性分析和比较复合性小细胞肺癌（combined small cell lung cancer，CSCLC）与单纯性小细胞肺癌（pure small cell lung cancer，PSCLC）预后及其影响因素。方法：收集天津医科大学肿瘤医院2006年1月至2010年12月首诊并经病理证实为小细胞肺癌343例，回顾其临床病理特征，对预后及影响因素进行分析。结果：CSCLC中位总生存期（overall survival，OS）为31个月，中位无进展生存期（progression free survival，PFS）为21个月，PSCLC的中位OS为15个月，中位PFS为9个月。Kaplan-Meier结果显示CSCLC的预后明显好于PSCLC。Cox分析结果提示分期、病理分型与治疗方式是影响总体小细胞肺癌OS的独立影响因素。单因素分析显示，小细胞肺癌尤其是CSCLC更受益于手术为主的治疗方式。在PSCLC组，中性淋巴细胞比率（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）、治疗方式和分期影响预后，而分期和治疗方式影响CSCLC的预后。多因素分析显示分期和治疗方式均为影响CSCLC的独立影响因子。结论：CSCLC与PSCLC相比预后较好。局限期的小细胞肺癌尤其是CSCLC应采取手术为主的治疗。

复合性小细胞肺癌 预后分析 手术治疗

1Key Laboratory of Cancer Immunology and Biotherapy;2Department of Pathology;3Department of Biotherapy,Tianjin Medical

University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and

Therapy,Tianjin 300060,China

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(Grant No.81272221)

小细胞肺癌约占肺癌的13%和神经内分泌瘤的80%，是一种高度侵袭性的肿瘤。根据2004年世界卫生组织（WHO）对复合性小细胞肺癌（CSCLC）的定义：小细胞肺癌中混有非小细胞肺癌成分，如鳞癌、腺癌、梭形细胞等。对于小细胞肺癌复合大细胞，大细胞成分应超过10%［1］。关于CSCLC和单纯性小细胞肺癌（PSCLC）临床病理特征及预后比较的报道不多，而且未达成共识。本研究对本院5年间首诊的115例CSCLC及228例PSCLC的临床病理特征及预后进行统计分析并比较。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集2006年1月至2010年12月期间本院首诊的小细胞肺癌343例。临床资料包括：性别、年龄、吸烟史、确诊方式、肿瘤位置、血常规（诊断时）、分期、治疗、进展及死亡日期。

1.2 方法

所有患者的组织标本均经10%中性甲醛常规固定和石蜡包埋。切取4 μm厚组织切片，进行HE染色。根据2004年WHO肺与胸膜肿瘤病理学分类由本院两位资深病理学医师光镜独立做出组织学描述，结合既往免疫组织化学染色结果，以两位医师的一致意见作为最后诊断。

随访时间截至2012年12月31日，所有患者电话随访为主，信件随访辅助。患者OS从手术之日开始至死亡或是最后1次随访，PFS则以影像学检查（双锁骨上淋巴结B超，胸、肝、肾上腺CT、脑MR/CT、骨扫描检查）发现患者复发、远处转移为终点，两者均以月为单位计算。

1.3 统计学分析

所有数据均采用SPSS 17.0统计软件进行分析，P＜0.05为差异有统计学意义。采用Kaplan-Meier法计算生存率并描绘生存曲线，Log-rank法进行生存率显著性检验。采用Cox风险回归模型进行多因素生存分析。

2 结果

343例小细胞肺癌中，男性255例，女性88例，男女比例为2.89∶1。年龄30～79岁，中位年龄60岁。吸烟史≥400年支者224例，＜400年支或者不吸烟者119例。局限期患者220例，广泛期患者123例，比例为1.78：1。中位NLR为1.68，≥1.68者170例，＜1.68者167例。血小板计数＜300×109/L者242例，≥300×109/L者97例。

行根治性手术治疗73例，行化疗联合放疗者140例，仅行化疗者112例，未做任何治疗者18例，化疗方案以EP（依托泊苷联合铂类）为主。

343例小细胞肺癌患者中，OS为1～93个月，中位OS为17个月，PFS为1～93个月，中位PFS为11个月。其中PSCLC的中位OS为15个月，中位PFS为9个月，CSCLC中位OS为31个月，中位PFS为21个月。

Kaplan-Meier生存曲线显示，CSCLC的预后明显好于PSCLC，OS和PFS差异具有统计学意义（图1，2）。而且，本研究分别分析了总体小细胞肺癌组、CSCLC组及PSCLC组在手术与其他治疗治疗之间的差异，结果显示，CSCLC和PSCLC患者均明显受益于手术治疗，差异有统计学意义（P＜0.001）。

单因素分析提示：CSCLC组中分期和治疗方式影响其OS和PFS，对预后影响差异有统计学意义；PSCLC组中NLR、分期和治疗方式影响其预后，差异均有统计学意义。

在343例小细胞肺癌患者中，本研究比较了其他因素对总体小细胞肺癌生存的影响，发现分期、治疗方式和NLR也是小细胞肺癌OS和PFS的影响因素，P均＜0.05。而年龄大和血小板计数高于正常值仅是影响OS的危险因素，而对PFS的影响差异无统计学意义。其余研究因素对于小细胞肺癌的OS和PFS的影响差异均无统计学意义。

Cox模型多因素分析结果显示：肿瘤分期和病理类型及治疗方式是影响总体小细胞肺癌独立预后影响因素。CSCLC组中，治疗方式和分期均为影响CSCLC的独立影响因子。而在PSCLC组，除了分期在广泛期为其危险因素，未发现其他危险因素（表1）。

另外，在115例CSCLC中，复合鳞癌成分的47例，复合大细胞成分的5例，复合不典型类癌的有4例，复合腺癌的有15例，复合成分不明确的44例。单因素分析提示复合成分的不同对预后影响差异无统计学意义。

3 讨论

3.1 关于CSCLC

CSCLC被认为是小细胞肺癌的一个亚种，占总体小细胞肺癌的2%～28%［2］。本研究CSCLC占同期小细胞肺癌的33.5%，高于平均水平。

关于小细胞及复合成分之间的关系也是众说纷纭。非小细胞成分也普遍存在突触素（SYN）和CD56的阳性表达及22q13染色体的缺失，否定了复合成分是由小细胞肺癌转化而来的假设［3］。然而，在2例EGFR突变的小细胞肺癌复合腺癌的报道中，被认为小细胞肺癌可能来源于突变的腺癌细胞的转化［4］。本研究认同吕旭等［5］的说法，复合性小细胞肺癌中的小细胞及非小细胞成分可能均起源于支气管黏膜上皮内多能性干细胞，随后分化为不同的细胞成分，所以针对CSCLC还是需要个体化的治疗方案，预后与PSCLC也不同。

3.2 CSCLC的预后

Babakoohi等［6］对428例（单纯性406例，复合型22例）小细胞肺癌患者进行了的预后分析。结果显示：CSCLC的预后明显好于PSCLC，而且CSCLC患者比PSCLC更受益于手术治疗。也有报道显示了CSCLC化疗敏感性较差，总生存并不好于PSCLC，甚至更差［7］。复合成分的差异对CSCLC预后有影响，据报道其中小细胞肺癌复合大细胞成分的预后最差［5，7］。本研究发现CSCLC的预后好于PSCLC，Cox回归分析显示病理分型及治疗方式作为两种独立影响因素影响预后。在本研究中，复合成分对预后影响差异无统计学意义，可能是一部分CSCLC的复合成分不明确对此结果造成了影响。

小细胞肺癌为高度侵袭性的肺部肿瘤，经常有远处微转移的存在，而且小细胞肺癌中侵犯纵隔限制了手术的实施；小细胞肺癌对放疗、化疗较敏感，有时可以达到治愈的目的，所以相对于非小细胞肺癌，小细胞肺癌患者多行放化疗而非手术治疗［8］。但是，有相当一部分小细胞肺癌患者对长时间的放化疗不能耐受而中断治疗，导致治疗失败。在本研究中证明，小细胞肺癌尤其是CSCLC应用手术为主的治疗仍不能被忽视，这一点在其他的研究中也被提到［9］。

3.3 血液指标对小细胞肺癌预后影响

肿瘤微环境对肿瘤的发生、发展发挥着重要作用，NLR和肿瘤的不良预后密切相关［10］。中性粒细胞可能通过TGF-β促进肿瘤发展，另一方面，淋巴细胞通过免疫杀伤抑制肿瘤［11-12］。在本研究中，NLR较高是影响小细胞肺癌PFS和OS的不良预后因素，也是PSCLC患者OS和PFS的危险因素。而在CSCLC组中，NLR较高的患者生存时间较短，但是差异无统计学意义，可能是因为病例数不足。

活化的血小板可以通过P-选择素糖蛋白受体1（PSGL-1）与肿瘤细胞结合促进肿瘤的发展［13］，而且，肿瘤患者血小板分泌的IL-1、IL-6以及血小板源性内皮细胞生长因子（PD-ECG）、VEGF等更是为肿瘤的发展提供了条件［14-15］。本研究发现血小板的数量多与小细胞肺癌的不良预后相关。

在本研究中，证明了CSCLC的预后明显好于PSCLC，而且，对于小细胞肺癌，根治性手术的地位仍不容忽视，尤其是对于早期CSCLC有条件行手术治疗者应尽量行手术治疗。再者，分析血液指标在小细胞肺癌预后的作用，证明了较高的NLR和血小板是影响小细胞肺癌预后的危险因素。本研究的不足之处在于一部分CSCLC病例虽然已经病理证实是小细胞肺癌复合其他细胞成分，但是具体复合细胞成分尚不明确，可能对研究结果有影响，现期待更多、更全面的研究证实这些结论。

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（2014-01-23收稿）

（2014-05-12修回）

（本文编辑：杨红欣）

Analysis and comparison of the prognosis of combined and pure small cell lung cancer

Aiying QIN1,Yaqin QIAN1,Wenfeng CAO2,Shui CAO3
Correspondence to:Shui CAO;E-mail:caoshui@yahoo.com

Objective:This study aimed to analyze and compare the prognosis and the prognostic factors of combined small cell lung cancer(CSCLC)and pure small cell lung cancer(PSCLC)retrospectively.Methods:The clinicopathological characteristics of the 343 small cell lung cancer patients who were diagnosed in Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital between January 2006 and December 2012 were collected and reviewed.Survival analysis was performed and prognostic factors were assessed.Results:The median OS(overall survival)and PFS(progression free survival)of CSCLC were 31 and 21 months,respectively,and the median OS and PFS of PSCLC were 15 and 9 months,respectively.The Kaplan-Meier survival curves revealed that the prognosis of CSCLC was significantly better compared with that of PSCLC.COX analysis showed that disease stage,pathology,and therapy were independent prognostic factors of small cell lung cancer.Univariate analysis indicated that the small cell lung cancer group benefited from the surgery,particularly the CSCLC.NLR,therapy,and disease stage influenced the prognosis of PSCLC,and disease stage and therapy influenced the prognosis of CSCLC.Multivariate analysis revealed that disease stage and therapy were independent risk factors of CSCLC in regard to OS.Conclusion:The prognosis of CSCLC was better compared with that of PSCLC.Limited-stage small cell lung cancer should undergo surgery,particularly the CSCLC.

combined small cell lung cancer,prognosis analysis,surgery

10.3969/j.issn.1000-8179.20140175

秦爱英 硕士研究生。研究方向为肿瘤学、生物治疗学。

①天津医科大学肿瘤医院，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤免疫与生物治疗重点实验室（天津市300060）；②病理科；③生物治疗科

*本文课题受国家自然科学基金项目（编号：81272221）资助

曹水 caoshui@yahoo.com

E-mail：qayhxw@126.com