重型药物不良反应的遗传学研究进展

暴芳芳 刘 红 综述 张福仁审校

重型药物不良反应的遗传学研究进展

暴芳芳 刘 红 综述 张福仁∗审校

药物不良反应是指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害和与用药目的无关的反应。其中药物超敏反应综合征、重症多形红斑、中毒性表皮坏死综合征为常见的重型药物不良反应。本文对目前有关药物不良反应的遗传学研究新进展进行了综述。

重型药物不良反应； 遗传

药物不良反应(ADR)是指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害和与用药目的无关的反应。其中药物超敏反应综合征(DHS)、重症多形红斑(SJS)、中毒性表皮坏死综合征(TEN)为常见的重型药物不良反应(SDAR)，发生率1/10 000，其中SJS/TEN死亡率5～50%，1－5严重危害患者的用药安全。

1 流行病学

据世界卫生组织(WHO)统计，在发展中国家的住院病人中，约有10%～20%发生药物不良反应，住院病人因药物不良反应死亡的比率为0.24%～2.9%。根据我国卫生部药品不良反应监察中心的数据显示，每年有5000万人住院，其中因药物不良反应死亡的人数为19.2万，死亡人数占总住院人数的0.38%。在美国发生严重药物不良反应者占住院总人数的6.7%，因此而死亡的占住院总人数的0.32%，因药物不良反应死亡的人数为10.6万，居各类死亡的第5位。6

2 药物基因组学

服用同种药物的人群中只有少数患者出现严重的药物不良反应，存在较大个体差异，因此遗传异质性在个体药物不良反应的发生中起着重要作用。20世纪50年代提出药物遗传学的概念并随着分子遗传学的进展主要集中于研究药物代谢酶基因变异对药物作用的影响。葡萄糖－6－磷酸脱氢酶、胆碱酯酶以及细胞色素P450基因与药物反应关系的研究为药物遗传学的发展奠定了基础。7－9药物基因组学是由药物遗传学发展而来，于20世纪90年代提出，并随着人类基因组测序的完成而迅速发展起来。它是研究不同个体遗传学特征对药物分布和效应的影响从而促进药物开发和基于个体遗传学的合理化用药的科学。10研究内容为与药物反应有关的整个基因谱包括人体基因组序列多态性分析和临床结果的评价。11

目前用于筛选相关基因的方法主要分为两种:一种是候选基因方法，另一种为全基因组关联研究方法。前者是利用现有知识研究与药物代谢途径及药物靶点相关的基因，以发现药物不良反应易感基因多态性，其不足之处是只针对个别基因，不能全面筛查药物不良反应易感基因。全基因组关联分析方法(GWAS)的问世推动了药物基因组学的发展，通过比对暴露于同一种药物后病例和对照的等位基因频率的差异、确定针对某种药物诱发重型不良反应的特异性遗传学标志、进而以该标志作为个体用药前的风险预测以预防重型药物不良反应的发生。

3 重型药物不良反应的基因组学研究

既往对重型药物不良反应只能依靠早诊断、早治疗的二级预防措施，缺乏一级预防。通过药物的基因组学研究，定位不同药物诱导的重型不良反应的遗传标记，是实现该类疾病一级预防的重要手段。近几年国内外广泛开展了应用药物基因组学确定导致重型药物不良反应的药物遗传标记的研究并应用于临床筛查。

3.1 卡马西平 卡马西平为三环类抗惊厥剂，是抗癫痫一线药物，由于广泛用于治疗精神疾病，其毒副作用也日益受到重视。卡马西平可引起严重损害皮肤黏膜的不良反应SJS/TEN，发生率为0.25%，死亡率高达30%。12，132004年，台湾学者在中国汉族种群中采用候选基因的方法发现了卡马西平所致SJS的一个遗传学标志HLA－B∗1502，13并将该研究成果成功应用于临床。该团队对来自台湾的23家医院4877例需卡马西平治疗的患者在服药前进行HLA－B∗1502基因的筛检，携带HLA－B∗1502位点的患者不使用卡马西平，不携带者服用。结果，不携带HLA－B∗1502位点者服用卡马西平后无1例发生SJS/TEN，通过以往病例回顾、比对，卡马西平所致SJS/TEN由0.23%下降至零0。14这是把药物基因组学研究结果用于预防SDAR的成功案例。在中国、泰国、马来西亚、印度尼西亚、菲律宾的部分地区7%～15%的患者可能携带HLA－B∗1502基因，远高于欧美人群的发生率(2%)。2011年日本学者15及欧洲学者16均使用全基因组关联分析方法发现HLA－A∗3101基因与卡马西平诱导的SJS/TEN相关。

3.2 阿巴卡韦 阿巴卡韦是核苷类逆转录酶抑制剂，用于治疗HIV－1感染。该药与超敏反应综合征有关，发生率约4%，17再次用药时严重者甚至可导致死亡。2002年澳大利亚学者对18例患者及167例临床对照应用候选基因的方法发现HLA－B∗5701 HLA－DR7、HLA－DQ3与阿巴卡韦诱发的DHS强相关，182006－2008年此研究团队又进行了一项前瞻性的随机双盲试验，实验对象为1956名感染了HIV－1且未曾接受过ABC治疗的患者并随机分成实验组及对照组。实验组接受HLA－B∗5701用药前筛查且将阳性患者从ABC治疗组排除，对照组则不接受HLA－B∗5701用药前筛查进行标准的ABC治疗。结果显示93例患者产生ABC－DHS，其中实验组为3.4%对照组为7.8%，基因诊断明显降低了临床诊断ABC－DHS的发生率。19HLA－B∗5701具有种族差异性，白种人群携带率高于非洲人群。20

3.3 辛伐他汀 辛伐他汀为血脂调节药物，是目前治疗高脂血症的首选药物之一。不良反应可引起肌病，表现为肌痛、肌无力、肌酶升高、肌断裂等，发病率为1/10 000。2008年21英国学者对85例服用80 mg辛伐他汀导致心肌病变的患者和90例服用相同剂量而无心肌病变的对照组进行全基因组关联分析，阳性标记在20 000例服用40 mg辛伐他汀的患者中进行验证，基因组扫描显示位于12号的染色体基因SLCO1B1上的SNPrs4149056(T521C)(P＝4×10－9)基因多态性是他汀类药物的主要不良反应横纹肌溶解的独立决定因子，该突变的携带者相比SLCO1B1野生型纯合子发生肌毒性的风险增加约20倍，对于他汀类药物肌毒性的预测和预防具有重要意义，该发现有望用于使用他汀类药物的肌毒性预测。

3.4 别嘌醇 别嘌醇是黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床用于治疗痛风，可引起重型药物不良反应SJS/TEN。2005年台湾学者对51例患者及228例对照(135例耐受者及93名健康者)进行基因分型研究，结果发现HLA－B∗5801等位基因与别嘌醇所致严重皮肤反应相关。22此后，在欧洲、日本、泰国及韩国人群中均得到证实，23－26提示HLA－B∗5801等位基因人群和地域分布更广泛。

3.5 氟氯西林 氟氯西林是一种半合成的耐青霉素酶的青霉素，主要用于葡萄球菌所致的各种周围感染，可发生药源性肝损伤。2009年英国学者应用GWAS技术对51例患者及282例临床对照进行研究，并在23例患者中进行验证，首次确定了HLA－B∗5701是发生氟氯西林药物性肝损伤的危险因素。27

3.6 罗美昔布 罗美昔布是非甾体抗炎药，主治骨关节炎、类风湿性关节炎等，可引起肝损伤。2010年美国学者在41例患者及176例临床对照中进行GWAS研究，验证阶段采用98例患者及405例临床对照，结果发现HLA区域为罗美昔布药物性肝损伤的危险基因。28

4 结语

综上所述，应用药物基因组学及高通量分型等新技术手段在定位药物不良反应的遗传基因研究中已取得重大发现，越来越多与药物不良反应相关的遗传标记将会被发现。而临床上，随着药物基因组学知识普及，以及基因检测成本的降低，药物基因组学研究成果将会在药物风险基因的预测中得到更好地应用。

1 Roujeau JC，Stern RS.Severe adverse cutaneous reactions to drugs.N Engl JMed，1994，331(19):1272－1285.

2Mockenhaupt M，Norgauer J.Cutaneous adverse drug reactions: Stevens－Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis.Allergy Clin Immunol Int，2002，14:143－150.

3Gerull R，Nelle M，Schaible T.Toxic epidermal necrolysis and Stevens－Johnson syndrome:A review.Crit Care Med，2011，39 (6):1521－1532.

4Rzany B，Mockenhaupt M，Baur S，et al.Epidemiology of erythema exsudativum multiformemajus Stevens－Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Germany(1990－1992):structure and results of a population－based registry.JClin Epidemiol，1996，49(7):769－773.

5Mockenhaupt M，Viboud C，Dunant A，et al.Stevens－johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis:assessment ofmedication risks with emphasis on recently marketed drugs.The EuroSCAR－Study.J Invest Dermatol，2008，128(1):35－44.

6 Lazarou J，Pomeranz BH，Corey PN.Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients:A meta－analysis of prospective studies.JMAM，1998，279(15):1200－1205.

7Vesell ES.Advances in pharmacogenetics and pharmacogenomics.JClin Pharmacol，2000，40(9):930－938.

8 Pirmohamed M.Pharmacogenetics and pharmacogenomics.Br J Clin Pharmacol，2001，52(4):345－347.

9Scott SA.Personalizingmedicinewith clinical pharmacogenetics. Genet Med，2011，13(12):987－995.

10 Evans WE，Relling MV.Pharmacogenomics:translating functional genom ics into rational therapeutics.Science，1999，286 (5439):487－491.

11Wang L，McLeod HL，Weinshilboum RM.Genomics and drug response.N Engl JMed，2011，364(12):1144－1153.

12 Zaccara G，Franciotta D，Perucca E.Idiosyncratic adverse reactions to antiepileptic drugs.Epilepsia，2007，48(7):1223－ 1244.

13 Chung WH，Hung SI，Hong HS，et al.Medical genetics:a marker for Stevens－Johnson syndrome.Nature，2004，428:486.

14Chen P，Lin JJ，Lu CS，et al.Carbamazepine－induced toxic effects and HLA－B∗1502 screening in Taiwan.NEngl JMed，2011，364(12):1126－1133.

15 Ozeki T，Mushiroda T，Yowang A，et al.Genome－wide association study identifies HLA－A∗3101 allele as a genetic risk factor for carbamazepine－induced cutaneous adverse drug reactions in Japanese population.Hum Mol Genet，2011，20(5): 1034－1041.

16McCormack M，Alfirevic A，Bourgeois S，et al.HLA－A∗3101 and carbamazepine－induced hypersensitivity reactions in europeans.N Engl JMed，2011，364(12):1134－1143.

17 Hetherington S，Hughes AR，Mosteller M，et al.Genetic variations in HLA－B region and hypersensitivity reactions to abacavir.Lancet，2002，359(9312):1121－1122.

18Mallal S，Nolan D，Witt C，et al.Association between presence of HLA－B∗5701 HLA－DR7 and HLA－DQ3 and hypersensitivity to HIV－1 reverse－transcriptase inhibitor abacavir. Lancet，2002，359(9308):727－732.

19Mallal S，Phillips E，Carosi G，et al.HLA－B∗5701 screening for hypersensitivity to abacavir.N Engl JMed，2008，358 (6):568－579.

20 Hughes AR，Mosteller M，Bansal AT，et al.Association of genetic variations in HLA－B region with hypersensitivity to abacavir in some butnotall populations.Pharmacogenomics，2004，5(2):203－211.

21 Link E，Parish S，Armitage J，et al.SLCO1B1 variants and statin－induced myopathy－a genomewide study.N Engl JMed，2008，359(8):789－799.

22 Hung SI，ChungWH，Liou LB，et al.HLA－B∗5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol.Proc Natl Acad SciUSA，2005，102(11):4134－4139.

23 Lonjou C，Borot N，Sekula P，et al.A European study of HLA－B in Stevens－Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis related to five high－risk drugs.Pharmacogenet Genomics，2008，18(2):99－107.

24 Kaniwa N，Saito Y，Aihara M，et al.HLA－B locus in Japanese patients with anti－epileptics and allopurinol－related Stevens－Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis.Pharmacogenomics，2008，9(11):1617－1622.

25 Tassaneeyakul W，Jantararoungtong T，Chen P，et al.Strong association between HLA－B∗5801 and allopurinol－induced Stevens－Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in a Thai population.Pharmacogenet Genomics，2009，19(9):704－709.

26Kang HR，Jee YK，Kim YS，et al.Positive and negative associations of HLA class Ialleles with allopurinol－induced SCARs in Koreans.Pharmacogenet Genomics，2011，21(5):303－307.

27Daly AK，Donaldson PT，Bhatnagar P，et al.HLA－B∗5701genotype is a major determinant of drug－induced liver injury due to flucloxacillin.Nat Genet，2009，41(7):816－819.

28 Singer JB，Lewitzky S，Leroy E，et al.A genome－wide study identifies HLA alleles associated with lumiracoxib－related liver injury.Nat Genet，2010，42(8):711－714.

(收稿:2013－09－14 修回:2013－10－30)

Review on genetics of severe adverse drug reactions

BAO Fang-fang，LIU Hong，ZHANG Fu-ren.Shandong Provincial Institute ofDermatology and Venereology，Jinan，250022

Harmful and unintended reactions tomedicines that occur at normally used doses for treatment are called adverse drug reactions(ADRs).All ADRs are idiosyncratic reactions of the body to drugs.Severe adverse drug reactions(SDAR)，including drug－induce hypersensitivity syndrome(DHS)，Stevens－Johnson syndrome(SJS)and toxic epidermal necrolysis(TEN)，are currentlymajor ADRs.In this paperwe focus the genetic aspects of the syndrome.

SDAR；genetics

山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022

∗通信作者