遗传性血管性水肿

张雪英李文飞

·综述·

遗传性血管性水肿

张雪英1李文飞2

遗传性血管性水肿(HAE)是一种少见的常染色体显性遗传病，由C1酯酶抑制剂(C1INH)基因突变引起，以发作性皮下和黏膜下组织水肿为特征，水肿累及皮肤、呼吸道、胃肠道等多个器官组织。因其发病率低，临床表现多样常难以诊断。现就该病的发病机制、临床特点和治疗作一综述。

遗传性血管性水肿

1 概况

HAE是一种常染色体显性遗传性补体缺陷病，发病率约为1/150 000～1/10 000，1，2男女发病相当、无明显种族差异性。该病最早于1876年被描述，当时认为可能与过敏反应有关，通过不断的实验研究，发现其发病原因为C1INH(C1酯酶抑制剂)基因缺陷，导致血浆C1INH缺乏所致。尽管大多数HAE具有家族遗传史，但是约20%～25%的病例为新的自发性突变，缺少家族史。3通常HAE主要分两型:I型(HAE－I)，约占85%，血浆C1INH含量及功能均低下；II型(HAE－II)约占15%，C1－INH含量正常或增高而功能低下。2，4后来，Bork等人发现了与前两种都不同的病例并正式命名为III型(HAE－III)。5此型大多发生于女性，血浆C1INH含量和功能均正常，具有典型的HAE的临床特征，而且组胺和糖皮质激素治疗无效。近期有研究组证实此类患者存在凝血因子XII外显子9的错义基因突变，6，7这种突变可能激活接触系统和缓激肽释放酶，而不受C1INH水平和功能的控制，导致缓激肽释放；雌激素水平升高(如妊娠、雌激素替代治疗)可引起症状加重，因为雌激素增强了凝血因子XII的转录。8

2 病理生理

C1INH是人体内一种重要的丝氨酸蛋白酶抑制剂，它可以抑制包括补体系统中C1r、C1s、甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶1和2即MASP I、MASP II的活性，接触系统中的血浆激肽释放酶和凝血因子XIIa的活化，纤溶系统中的组织型纤溶酶原激活剂和纤溶酶的活性。4，9凝血系统中凝血因子XI和XIIa的活性。当C1INH缺陷时，其对这些靶蛋白酶的抑制作用减弱，不受控制的激活上述系统，释放血管活性物质，使血管通透性增加引起典型的临床症状－肿胀。

近年发现，影响血管通透性的主要介质是缓激肽。9，10它可以激活补体的生成系统然后结合血管内皮细胞的B2受体，通过血管内皮细胞钙黏蛋白的磷酸化，松解血管内皮细胞之间的连接，促进血管壁通透性。缓激肽的表达受激肽释放酶的控制。实验证明，激肽释放酶抑制剂或B2受体拮抗剂可改善C1INH缺陷大鼠的血管通透性，而同时缺乏C1INH和B2受体的大鼠没有显示出血管通透性的增加。激肽释放酶抑制剂艾卡拉肽(ecallantide)和B2受体拮抗剂艾替班特(Firazyr)均可以有效治疗急性发作期的HAE更是一个有力的证明。11

3 临床特点

HAE临床表现复杂多样，通常先出现在儿童时期或青少年，青春期和成年时症状开始加重、恶化，老年时症状可以减轻，有的症状伴随终生。Bork等对209例患者回顾性分析显示，发病平均年龄为11.2岁，大约有50%的患者首次发病在10岁之前。125%的患者可能终生不出现症状。4大多数患者在首次发病后会经历一个较长的无症状缓解期，数月至一年之内再次出现反复发作的水肿。即使是在同一受影响的家庭、具有相同基因突变的患者，3，12他们症状发作的频率和严重程度也存在很大的差别。疾病发作可能和多种诱发因素有关，如:寒冷、创伤、长时间坐或站立、某些食物、药物、化学品、感染和情感上的压力。3，13，14然而，许多时候肿胀的发生找不到明显的诱发因素，在同一个个体每次相同的诱因不一定总能引起肿胀发生。在HAE－III患者中，雌激素水平升高常导致妇女的水肿发作。有研究证实，在女性青春期开始后或口服雌激素类避孕药、雌激素替代疗法都可以引发或加重本病。7，15约60%～80%的女性患者在开始口服雌激素类避孕药后水肿发作频繁或恶化。有时甚至停止口服避孕药后水肿仍继续。HAE的经典临床表现为反复发作的、局限性、自限性皮肤及黏膜下水肿，反复发作的腹痛。水肿发作时常伴有以下前驱症状:突发性无痒感皮疹、刺痛感、焦虑、情绪变化或疲惫；症状在发作后第一个24 h逐渐加重，通常在48～72 h内慢慢缓解，有时肿胀可持续5天或更长。2，13此病发病率低，常常被延误诊断，从发病到诊断往往需要一个漫长的过程。有报道显示，1976年以前，从出现症状到诊断的平均时间约为21年。与过去几十年相比，现在诊断的延迟已经有显著改善，美国医生估计，大多数患者可在首次症状发生后平均7年之内明确诊断，只有不到38%的患者从第一次出现症状1～3年之内被诊断。16

3.1 皮肤表现 局部皮肤水肿是最典型的特征。最常见部位是四肢，上肢多于下肢，其次是面部、生殖器，也可发生于躯干和颈部。12，13水肿呈复发性、自限性、非凹陷性，无痒感，特别严重的病例可出现水疱和筋膜室综合征。典型表现是，水肿发生于一个部位渐渐蔓延，然后在3～5天内消退。4，12约1/3的患者在肿胀发生前会出现突发的、无痒感的、波形的、环形的红斑。2，14这种症状在小儿患者出现的更为频繁，可能被误诊为细菌或病毒性疾病伴随的皮疹，或被误诊为荨麻疹，14有学者对2004年的63例HAE患者调查中发现，患者平均每年到急诊门诊就诊4.7次，近21%接受了抗速发型过敏反应治疗。17

3.2 腹部表现 反复发作的急性腹痛是HAE的典型临床表现之一，这在70%甚至90%的HAE患者发生过。12，13症状可以从轻微的、间断的胃肠不适、渐渐发展到严重的腹部绞痛，伴或不伴有恶心、呕吐，腹部症状严重时可引起低血容量性休克。13反复发作的急性腹痛，症状类似急腹症，常被误诊为:急性胃肠炎、阑尾炎、急性胰腺炎、肠套叠等，甚至一些不常见的疾病。这种以急性腹痛为主要表现的患者约1/3外科手术。13，14影像学检查可以帮助诊断。CT和腹部超声均表现为13，18:小肠黏膜明显增厚，肠壁水肿，伴有不同量的腹水，这些表现常随病情变化而快速变化。短时间内快速好转和完全消失的胃肠损伤是重要的诊断依据之一。

3.3 喉水肿 喉水肿是HAE最危急的临床表现，发生率约50%；2未经治疗的喉水肿死亡率约30%。2而Bork等19对182个不同家庭的728例患者研究表明:已死亡的214例患者中，70例死于窒息，其中63例是未被确诊未正确治疗的HAE。喉水肿常首先表现为声音嘶哑、发音困难、吞咽困难，可迅速进展，出现窒息及呼吸困难。与成年人相比，孩子由于气道直径较小而更易发生窒息，而且儿科患者的诊断较成人更加困难，可能会被误诊为过敏性哮喘或会厌炎。14喉水肿的发生较晚，一般在第一次皮肤肿胀或腹痛之后数年或数十年。据报道，牙科操作、内窥镜、插管、全身麻醉期间可引发一些HAE患者喉水肿。

3.4 其他症状 最近确认的其他临床表现还包括神经系统、肺、肾脏、泌尿系统和肌肉骨骼等。12严重的头痛伴有其他神经系统症状，如视觉障碍，受损的平衡和迷失方向；肺部和食道症状包括:胸痛、气促、吞咽剧烈疼痛，以上症状服用有效药物(C1INH抑制剂)后症状消失迅速，所以可以排除肿瘤或外科急症的可能。12

4 诊断与鉴别诊断

4.1 诊断 主要根据其典型的临床表现和实验室检查。20主要临床表现:反复出现的发作性皮下水肿不伴有荨麻疹；反复出现的发作性腹痛和恶心；反复出现的发作性喉水肿；具有明确家族史。实验室检查(均需两次不同时间测定):血清补体成分4(C4)；C1INH抗原蛋白；C1INH功能。具有以上临床表现且年龄大于1岁的患者，C4和C1INH抗原蛋白均降低时诊断为HAE－I型(此时应除外发病较晚缺乏家族史的获得性血管性水肿)；C1INH抗原蛋白正常或偏高，C4和C1INH功能降低诊断为HAE－II型；具有典型的临床表现而以上实验室结果均正常者，则可能为HAEIII型或药物性血管性水肿或其他未知的血管性水肿。年龄小于1岁的患儿可行基因诊断。

4.2 鉴别诊断 获得性血管性水肿又名获得性C1INH缺乏(ACID)。和HAE不同，ACID是因为C1－INH破坏增加引起，多数与抗C1INH自身抗体有关，有时与潜在的肿瘤有关。3，21低水平的C1INH引起补体和激肽生成系统过度激活、缓激肽释放，临床症状与遗传性血管性水肿类似。ACID无家族史，不存在基因突变，发病年龄较晚，多在40岁以后。21急性发作的治疗与HAE相同，预防治疗应包括原发病的治疗。

药物引起的血管性水肿:血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)临床应用广泛，有时可引起腹痛和面部、喉、咽的水肿，症状多出现在第一次用药后的数小时内，但是有时血管性水肿可能发生在首次用药后很长一段时期，有的可以长达10年之久。在服用ACEI的患者中，ACEI诱导血管性水肿的发生率约为0.1%～2.2%。21患者有明确的用药史，血浆补体水平正常等可与HAE鉴别，另外非甾体类抗炎药偶可引起血管性水肿。

过敏性血管性水肿:多伴发荨麻疹，瘙痒明显，常有明确的过敏原接触史。抗组胺、糖皮质激素、肾上腺素药物可以快速缓解水肿引发的腹痛、喉水肿等。

5 治疗

HAE是唯一能通过治疗而得到控制的一种遗传性疾病。治疗包括:急性期治疗，长期预防治疗和短期预防治疗三方面。11

5.1 急性期治疗 HAE急性发作时首选治疗药物为C1INH浓缩剂，推荐剂量为体重低于50 kg时，500 U；50～100 kg，1000 U；超过100 kg时，1500 U；症状于用药后1～4 h内缓解。新鲜冰冻血浆输注量在200～1000 mL之间，输注早期个别患者腹痛加重，少数患者出现荨麻疹，输注后30～90 min症状改善，2～12 h后可完全缓解。22缓激肽受体拮抗剂艾替班特(icatibant)是缓激肽样人工合成肽，可与缓激肽B2受体结合，从而抑制缓激肽的作用并制止水肿；多项临床试验证明艾替班特治疗HAE安全有效，且疗效明显优于氨甲环酸。激肽释放酶抑制剂(Ecallantide)可有效地特异性抑制激肽释放酶，被美国FDA于2009年12月批准用于16岁以上HAE急性发作期的治疗，不良反应主要有头痛、发热、恶心、腹泻、鼻咽炎及注射部位反应。

急性喉水肿，危机生命时应及时开放气道。根据患者状态选择行气管插管、气管切开或环状软骨切开术。对于胃肠道黏膜水肿引起的剧烈腹痛、恶心、呕吐、腹泻以及低血容量性休克需给予解痉镇痛药和止吐药，并积极补液。11

5.2 短期预防治疗 主要应用于HAE患者接受外科手术前的预防性治疗，尤其是拔牙、扁桃体手术、内窥镜手术的患者。最有效安全的方法为C1INH 10～20 U/kg，术前1 h给予；11若C1INH不可用，可用雄性激素以提高C1INH的水平及抑制纤溶酶活化，如达那唑能直接增加C1INH的水平，推荐剂量为10 mg/ (kg·d)最大不超过600mg/d，在接受手术前5 d至治疗后2 d连续服用；11另外氨甲环酸也可能有效，5%氨甲环酸漱口水可有效减少牙科操作时的出血，同时抑制了唾液中的缓激肽作用。

5.3 长期预防性治疗 长期预防的目的是减少HAE对患者日常生活的影响，防止致命性水肿的发作。HAE患者每月病情发作超过1次或因症状发作而生活不能自理的时间每月大于5天或有上呼吸道梗阻史，均应进行长期预防性治疗。达那唑为目前最常用于HAE预防性治疗的弱雄性激素，不良反应有毛发增长、体重增加、女性男性化、月经紊乱、脂溢性皮炎、影响生长发育、肝损害等。主要禁忌症为妊娠、哺乳期妇女，儿童及前列腺癌患者。使用达那唑期间要定期监测肝脏功能。抗纤维蛋白溶解药:疗效不如雄激素，但因为其安全性高于达那唑，目前许多学者提倡将氨甲环酸作为儿童长期预防的一线用药。11不良反应有肌痛、眩晕、体位性低血压、血栓栓塞。C1INH浓缩剂:2008年纳米滤过技术和巴氏消毒法制备的C1INH浓缩剂被美国食品及药品管理局(FDA)通过可用于HAE预防性治疗。11，22常见不良反应有上呼吸道感染、皮疹、头痛等。

6 总结

HAE是一种极少见的遗传性疾病，因病变涉及多个组织器官，临床表现复杂多样，给临床诊断带来一定的困难。目前HAE患者自首次症状出现3年内诊断率也不过38%；16误诊误治亦非罕见，据报道，约20%以上的患者接受过抗过敏治疗，17约30%以急性腹痛为主要表现的患者被误施手术，13，14因约90%喉水肿窒息而死的患者未被确诊和正确治疗。19延误诊断带来的后果严重，期待广大的医疗工作者正确认识此病；尽可能做到早诊断早治疗，挽救患者生命、改善患者的生活质量。

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(收稿:2013－09－07 修回:2013－10－09)

Review on hered itary angioedem e

ZHANG Xue-ying，LIWen-fei.Department of Dermatology and Venerology，Shan County Central Hospital of Shan Dong Province，274300

Hereditary angioedema(HAE)is a race autosomal dominant disease caused bymutations in the C1INH gene.The characteristics of HAE are paroxysmal swelling of subcutaneous and submucosa of derma，respiratory tract，gastrointestinal tract and so on.The diagnosis of the disease is usually difficult because of the variety of the clinical symptoms.The clinical course and pathogenesis and treatment of HAE is reviewed.

hereditary angioedema

1山东省单县中心医院皮肤科，山东单县，274300

2山东大学附属千佛山医院皮肤科，济南，250014