临床药师参与1 例耐多药铜绿假单胞菌感染患者会诊的药学实践

龙一文，杨秀泽（黔东南州人民医院，贵州凯里 556000）

近年来，随着广谱抗菌药物的广泛应用，多药耐药菌（MDROs）已经成为医院感染的重要病原菌［1］，其中耐多药铜绿假单胞菌（MDR-PA）被公认为临床抗感染治疗中的疑难问题。铜绿假单胞菌（PA）下呼吸道感染患者多有危险因素，包括：（1）皮肤黏膜屏障被破坏，如气管插管、机械通气、严重烧伤、留置中心静脉导管或胃管；（2）免疫功能低下，如中性粒细胞缺乏、实体肿瘤放化疗、糖皮质激素治疗及获得性免疫缺陷综合征（AIDS）；（3）慢性结构性肺病，如支气管扩张症、慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纤维化；（4）长期住院，尤其是长期入住ICU；（5）曾经长期使用第三代头孢菌素、碳青霉烯类或含酶抑制剂的青霉素等抗菌药物，导致菌群失调。当患者存在以上危险因素时，如再与已感染PA的患者处于同一病房，或工作人员疏于环境和手部清洁，或不合理使用抗菌药物等，则发生MDR-PA 下呼吸道感染的机会更多［2］。MDR-PA 下呼吸道感染病死率高、治疗困难，临床医师往往无药选择。黔东南州人民医院（简称“我院”）通过临床药师药学会诊，帮助临床医师解决了治疗难题，现报道如下。

1 病例摘要

患者，男性，81岁，因反复咳嗽、咳痰20多年，喘息1年多，加重1周，于2014年1月3日入住我院呼吸内科。现病史：1周来咳嗽、咳痰，呈阵发性串咳，咳白色泡沫痰，痰液黏稠、不易咳出，伴喘息明显，稍动即累。自行口服药物治疗，病情无缓解，喘息加重，不能行走。既往史：20 多年前于我院诊断为冠心病，发现早搏5 年多，间断有双下肢浮肿；同时每逢天气变化、受凉后反复出现咳嗽、咳痰，近2 年来反复发作，发作时间大于3个月；1年多前开始出现喘息，多次就诊于我院，诊断为慢性阻塞性肺疾病，经抗感染、平喘治疗好转出院，但反复再发；对青霉素过敏。查体：体温（T）35.0 ℃，脉搏92 次/min，呼吸20 次/min，血压110/61 mm Hg（1 mm Hg＝133.322 Pa）；慢性危重病容，口唇轻度发绀；颈软，颈静脉充盈，无怒张；桶状胸，双肺叩诊呈过清音，双肺呼吸音低，双肺可闻及散在哮鸣音及湿性啰音；律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹部无特殊；双下肢轻度对称性凹陷水肿。

2 抗感染治疗过程

入院查血常规：白细胞（WBC）5.6×109L-1，中性粒细胞百分比（N%）72.4%，肺CT 示：肺部感染。诊断：慢性阻塞性肺疾病急性加重期，慢性肺源性心脏病心功能Ⅲ～Ⅳ级。查动脉 血 气 示：pH 7.13，p（O2）69 mm Hg，p（CO2）117 mm Hg，HCO3-37.3 mmol/L。补充诊断：Ⅱ型呼吸衰竭。1月4日突发意识丧失，呼之不应，血氧饱和度下降，口唇、指端发绀明显，病情加重，经神经内科诊断为肺性脑病。行气管切开、呼吸机辅助呼吸。药物治疗行抗感染、解痉平喘、止咳化痰、扩血管、利尿等。患者对青霉素过敏，1月3日医师经验性给予盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液（0.2 g、ivgtt、qd）抗感染，1 月4 日改为乳糖酸阿奇霉素（0.5 g、ivgtt、qd）。1 月5 日，气管切开后T 36.6 ℃，心率140 次/min，双肺闻及散在哮鸣音及湿性啰音，WBC 15.5×109L-1，N% 92.1%，抗感染方案改为亚胺培南/西司他丁钠（0.5 g、ivgtt、q8h）+盐酸万古霉素（0.5 g、ivgtt、q8h）。1月10日，患者病情稳定，双肺呼吸音低，T 36.8 ℃，WBC 7.8×109L-1，N%85.8%，行降阶梯治疗，改为头孢哌酮钠/他唑巴坦钠（2 g、ivgtt、bid）。1月13日痰培养示：无致病菌生长，未检出真菌。1 月16 日T 36.8 ℃，WBC 12.4×109L-1，N%91.5%。1月20日，患者需要特护转入急诊ICU，T 36.9 ℃，WBC 11.9×109L-1，N% 90.1%，医师经验性给予头孢哌酮钠/舒巴坦钠（2 g、ivgtt、q8h）+硫酸阿米卡星（0.2 g、ivgtt、qd）抗感染治疗。1 月22 日痰培养示：无致病菌生长，未检出真菌。1 月29 日T 36.8 ℃，WBC 7.8×109L-1，N%81.2%，双肺呼吸音低，双下肺闻及湿性啰音，胸片示：右肺肺炎。考虑肺部感染重，抗感染方案改为亚胺培南/西司他丁钠（0.5 g、ivgtt、q6h）治疗。1月31日T 36.8 ℃，WBC 12.43×109L-1，N%89.6%，痰液黏稠，不排除厌氧菌感染，加用替硝唑氯化钠注射液（0.4 g、ivgtt、qd）。2月1日痰培养示：PA，药敏示：左旋氧氟沙星敏感，亚胺培南中介。根据药敏结果，加用盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液（0.4 g、ivgtt、qd）三联抗感染治疗。2 月1 日痰培养示：白丝假单胞菌，医师考虑口腔定植污染，暂不考虑真菌感染。2月4日痰培养示：PA，药敏示：呋喃妥因耐药。考虑对替硝唑耐药，停用替硝唑氯化钠注射液，继续予亚胺培南/西司他丁钠+盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液抗感染。2 月11 日痰培养示：PA，药敏示：多重耐药，对亚胺培南、左旋氧氟沙星、氨曲南中介。患者仍反复出现气管插管处分泌物多，考虑感染未得到有效控制，将盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液改为盐酸莫西沙星氯化钠注射液（0.4 g、ivgtt、qd）。2 月13 日痰培养示：PA，药敏示：哌拉西林/他唑巴坦、左旋氧氟沙星中介，亚胺培南耐药。考虑到亚胺培南/西司他丁钠已使用近2 周，根据药敏结果改为哌拉西林钠/他唑巴坦钠（2.25 g、ivgtt、q8d）与盐酸莫西沙星氯化钠注射液（0.4 g、ivgtt、qd）联合抗感染治疗。治疗期间反复予以脱机试验，但出现CO2潴留，重上呼吸机，加大通气频率，促进CO2排出，但痰液分泌仍多，脱机不能耐受。期间反复出现低蛋白血症，予以人血白蛋白纠正低蛋白，同时维持水电解质平衡。

3 药学会诊

2 月22 日，临床药师接到医务科通知，到急诊ICU 参与1例MDR-PA 感染患者的抗菌药物使用会诊。急诊医师陈述：目前患者行胸片提示肺部炎症，痰液较多；2 月15 日WBC 13.48×109L-1、N% 78.2%，2 月19 日WBC 13.67×109L-1、N%71.3%，多次痰培养为PA，多重耐药；2月17日痰培养+药敏提示，仅对哌拉西林/他唑巴坦中介，对其他抗菌药物均耐药（包括氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、头孢唑林、头孢替坦、头孢他啶、头孢曲松、头孢吡肟、氨曲南、阿米卡星、亚胺培南、庆大霉素、妥布霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、呋喃妥因、复方新诺明），现无敏感药物可用；患者长期呼吸机辅助呼吸，需进一步脱机，但脱机时血氧饱和度不能有效维持，仍考虑肺部炎症未得到很好控制。下一步抗感染治疗如何进行？

临床药师会诊前已查阅病历，查看医嘱、血常规、痰培养和药敏报告，根据PA下呼吸道感染诊治专家共识，通常需要选择有抗PA 活性的抗菌药物联合治疗，如β-内酰胺类与氨基糖肽类、β-内酰胺类与氟喹诺酮类联合可提高对PA 的抗菌活性。碳青酶烯类抗菌药物是对革兰阴性杆菌特别是PA抗菌活性最强的抗菌药物之一，是治疗PA 重症感染的首选［3］。亚胺培南/西司他丁钠属于时间依赖性抗菌药物，可通过增加剂量、延长滴注时间提高疗效；莫西沙星为浓度依赖性抗菌药物，半衰期较长，推荐给药方式为单次给药。临床药师建议：结合该病例情况，2月13日药敏示左旋氧氟沙星中介，莫西沙星之前治疗有效（N%由86.2%降为71.3%），未满疗程14 d可继续使用；2月17日药敏示哌拉西林/他唑巴坦中介，已使用9 d，疗效不佳，改用亚胺培南/西司他丁钠，每日总剂量4 g，持续静脉输注2～3 h，延长给药间隔内血药浓度高于最低抑菌浓度（MIC）的时间，以治疗不敏感细菌，即以亚胺培南/西司他丁钠（1 g、ivgtt、q6h）+盐酸莫西沙星氯化钠注射液（0.4 g、ivgtt、qd）二联抗感染治疗。同时观察亚胺培南/西司他丁钠肠道菌群失调不良反应与莫西沙星胃肠道、神经系统主要不良反应。2月22日医师采纳建议治疗后，2 月24 日T 36.3 ℃，WBC 9.1×109L-1，N%73.1%，肺部啰音较前改善，肝肾功能、凝血全套、电介质未见明显异常，未出现不良反应，血象较2 月19 日明显下降，考虑治疗有效。2 月17 日WBC 7.1×109L-1，N%65.2%。3 月2日患者无咳嗽、发热、气促，T 36.0 ℃，WBC 8.75×109L-1，N%57.7%，胸片示右肺肺炎较2 月20 日好转，感染灶吸收。抗感染治疗成功，停用抗菌药物。

4 讨论

PA 是医院感染的重要条件致病菌之一，具有极强的环境适应能力和极其复杂的耐药机制，其引起的感染具有持续性、难治性、反复性等特点。PA属于非发酵革兰阴性杆菌，具有多药耐药性。其耐药机制为：（1）产生抗菌活性酶，如β-内酰胺酶、金属酶等；（2）外膜通透性降低，多见于外膜孔蛋白的降低或缺失；（3）细菌的主动外排泵；（4）细菌改变药物的作用靶位；（5）生物被膜起到阻隔抗菌药物的屏障作用［4］。PA的生物被膜有极强的黏附性，可对白细胞、巨噬细胞、抗菌药物等泵入生物被膜中杀灭病原菌起到抑制作用；病原菌还能从生物被膜中游离出来大量繁殖，导致细菌难以彻底清除，患者迁延不愈［5］。所以，如何破坏生物被膜、增加抗菌药物的敏感性，成了医药工作者的重点关注问题。有研究认为，PA 的治疗首选亚胺培南，其次是阿米卡星和头孢他啶［6］。该病例2月17日药敏报告示：亚胺培南耐药，阿米卡星耐药，头孢他啶耐药。根据亚胺培南/西司他丁钠药品说明书，该药为广谱抗生素，对许多耐头孢菌素类、青霉素类、氨基糖苷类的细菌，包括需氧和厌氧的革兰阳性及革兰阴性细菌引起的感染仍具有强效抗菌活性。对大多数感染的推荐治疗剂量为每天1～2 g、分3～4次滴注；对中度感染也可用每次1 g、每天2 次的方案；对不敏感病原菌引起的感染，该药静脉滴注的剂量最多可以增至每天4 g。所以建议亚胺培南/西司他丁钠（1 g、ivgtt、q6h），增加剂量、延长滴注时间以增强抗菌活性。根据莫西沙星药品说明书，其是具有广谱活性和杀菌作用的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌、支原体、衣原体、军团菌具有广谱抗菌活性，对青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类和四环素类耐药的耐药机制不影响莫西沙星的抗菌活性，主动外排为氟喹诺酮类药的耐药机制。该病例最近两次药敏报告示：左氧氟沙星1次中介，1次耐药，前期治疗有效，N%下降，故建议继续使用至满疗程14 d。2012 年CHINET 各种标本分离细菌耐药性检测结果显示，PA对亚胺培南、美罗培南的敏感度分别为66.6%和67.7%［7］，亚胺培南/西司他丁钠治疗严重PA感染时宜与其他抗PA药物联合应用［8］，临床研究结果也证实多药联合治疗可降低PA 肺部感染病死率［9］。包含5个临床研究的荟萃分析结果显示，单药与多药联合治疗PA感染，联合用药组病死率低于单药治疗组10%～20%左右［10］。亚胺培南/西司他丁钠和莫西沙星联用增强了抗MDR-PA活性，疗效明显，患者肺部感染得到了很好的控制。

综上所述，通过临床药师药学会诊，利用药师的专业所长，可帮助临床医师解决药物治疗难题，提高治疗水平，缩短患者的住院时间，降低治疗费用，从而保证了药物治疗的有效、安全、经济和合理。

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