β-内酰胺类抗菌药物及其临床应用评价

王 冬，于旭红，贡联兵#（1.解放军第301医院药材处，北京 100853；.解放军第305医院，北京 100017）

1 β-内酰胺类药的分类及临床应用

1.1 青霉素类抗菌药物

1.1.1 天然青霉素［1］。（1）主要品种。包括青霉素G、青霉素V及其同系药物。此类药对链球菌、肺炎球菌、敏感葡萄球菌等革兰阳性球菌，脑膜炎球菌、淋球菌等阴性球菌以及嗜血杆菌属等少数阴性杆菌，以及梅毒螺旋体、回归热螺旋体、钩端螺旋体等均有良好的作用，主要用于不产ESBL的革兰阳性菌所致的感染。

（2）临床应用。青霉素钾和青霉素钠主要用于肺炎、心内膜炎、白喉、破伤风等疾病的治疗；普鲁卡因青霉素能够达到的血药浓度低，只用于轻、中度感染；苄星青霉素吸收缓慢，血药浓度极低，适用于需要长期使用青霉素预防感染的患者，如慢性风湿性心脏病、风湿热以及心脏瓣膜病或瓣膜手术者因呼吸道、消化道、泌尿道手术或操作引起的感染性心内膜炎；青霉素V 属苯氧青霉素，对酸稳定，口服吸收快而完全，但抗菌作用次于青霉素，且血药浓度较低，仅用于敏感菌所致的轻度感染。

1.1.2 ESBL稳定的青霉素。（1）主要品种。包括甲氧西林、萘夫西林、氟氯西林、双氯西林和苯唑西林等。其抗菌谱较窄，主要用于产酶葡萄球菌所致的各种感染。因其难以通过血脑屏障，不用于中枢神经系统感染的治疗。

（2）临床应用。甲氧西林是第一个用于临床治疗耐药金黄色葡萄球菌感染的半合成青霉素，对酸不稳定，只能注射给药，临床上应用限于产酶金黄色葡萄球菌所致的败血症、心内膜炎等；萘夫西林具有耐酸耐酶的特点，抗菌活性较前者强，虽可口服，但吸收不完全，血药浓度不高，主要用于包括产酶金黄色葡萄球菌所致的败血症、脑膜炎、骨髓炎等的治疗；氟氯西林和双氯西林的抗菌作用较强，且可达到较高的血药浓度，前者的注射剂型用于严重感染，而轻度感染可选用双氯西林口服制剂；苯唑西林的抗菌作用稍弱，且血药浓度较低，应用于较重感染时需适当增加剂量。

1.1.3 广谱青霉素。（1）主要品种。由于此类青霉素在侧链上都含有氨基，也称为氨基青霉素类，包括氨苄西林和阿莫西林等。其抗菌谱广，对不产酶的葡萄球菌、链球菌的抗菌作用次于青霉素，对肠球菌的作用较强，且对流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、沙门菌属、奇异变形杆菌、志贺菌等革兰阴性杆菌具有良好的作用。在胆汁中浓度较高，易透过血脑屏障，在脑脊液中可达到有效浓度。

（2）临床应用。氨苄西林和阿莫西林是临床上应用最为广泛的品种，二者的抗菌谱与抗菌活性类似。阿莫西林对肠球菌与沙门菌属作用较强，而氨苄西林对流感嗜血杆菌作用稍强。阿莫西林对胃酸稳定，可供口服及注射，主要用于革兰阴性杆菌、肠球菌所致的各种感染。由于阿莫西林的杀菌作用更快，且同剂量服后生物利用度高于氨苄西林，因此口服给药以阿莫西林效果更优。

1.1.4 抗假单胞菌青霉素［2］。（1）主要品种。该类药是抗菌谱最广的一类青霉素，除对大多数革兰阴性菌有良好的作用外，对各种变性杆菌及假单胞菌也有较好的抑制作用。包括羧苄西林、美洛西林、哌拉西林、替卡西林等。主要用于各种革兰阴性菌所致的感染。

（2）临床应用。羧苄西林抗菌作用较弱，目前较少应用。替卡西林作用较前者强2～3 倍，多用于呼吸道和泌尿系统感染。哌拉西林在体内分布广，在肠黏膜、肺、肾、胆中浓度均较高，临床上用于控制铜绿假单胞菌及其他革兰阴性杆菌所致的严重感染。

1.1.5 青霉素类药物的联合制剂。（1）主要品种。为克服细菌产生ESBL 所导致的耐药性，青霉素类抗菌药物与ESBL 抑制剂联用，成为青霉素类抗菌药物近几年新的应用形式。主要制剂有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等。克拉维酸具有微弱的抗菌活性，同时又是强有力的广谱内酰胺酶抑制剂，能抑制革兰阴性菌和葡萄球菌产生的ESBL。舒巴坦为半合成内酰胺酶抑制剂，在各种缓冲液、人血清和尿中，比克拉维酸稳定，其对含葡萄球菌和多数革兰阴性菌产生的内酰胺酶有很强的不可逆的抑制作用，但对肠杆菌属、弗劳地枸橼酸、杆菌吲哚阳性变形杆菌、普罗维登斯杆菌等产生的染色体介导的ESBL无作用。他唑巴坦是一个经过改造的青霉烷汀，比舒巴坦活性更强，在低浓度下即可抑制ESBL。

（2）临床应用。阿莫西林与克拉维酸的联合制剂，主要作用于治疗酶耐药而引起的泌尿系统、呼吸道系统、耳鼻喉及口腔、皮肤软组织等部位的轻、中度感染，以及妇科感染。哌拉西林与舒巴坦的联合制剂，对许多革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌均显示较强的抗菌活性，特别适用于治疗同时患有多发病预后不良的耐药菌感染。氨苄西林与舒巴坦的联合制剂，常用于治疗肠杆菌科细菌的产酶株以及粪链球菌或产酶葡萄球菌引起的感染。阿莫西林与舒巴坦的联合制剂，抗菌性能强于阿莫西林与克拉维酸的联合制剂，具有稳定性增加、抗菌谱更宽、不良反应少等优点，常用于治疗由革兰阳性和革兰阴性菌引起的中、重度感染，尤其对产酶菌引起的感染疗效确切。哌拉西林与他唑巴坦的联合制剂，能明显增强哌拉西林的抗菌活性，联合后充分发挥各自药效，常用于下呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、腹腔等部位的中、重度感染，包括产β-内酰胺细菌感染。

1.2 头孢菌素类抗菌药物

1.2.1 第一代头孢菌素类［3-5］。（1）主要品种。包括头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄等。其中，除头孢唑林只能供注射外，其他均可用于口服，也称口服头孢。该类药对溶血性链球菌和其他链球菌，包括肺炎链球菌、葡萄球菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等有效，对吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌、产气杆菌、假单胞菌、沙雷杆菌、拟杆菌、粪链球菌（头孢硫脒除外）等无效；对革兰阴性菌的ESBL抵抗力较弱，且易产生耐药性。

（2）临床应用。主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织感染、生殖器部位感染；头孢唑林也可用于心内膜炎。

1.2.2 第二代头孢菌素类［6］。（1）主要品种。包括头孢孟多、头孢呋辛、头孢替安、头孢克洛等。其抗革兰阳性菌与第一代头孢菌素相似或稍弱，而对革兰阴性菌作用较强，抗菌谱较第一代头孢菌素有所扩大，对奈瑟菌和部分吲哚变形杆菌、枸橼酸杆菌、肠杆菌属均有作用。对第一代头孢菌素易耐药的大肠埃希菌、奇异变形杆菌等革兰阴性菌有效，但对铜绿假单胞菌等假单胞属和不动杆菌、沙雷杆菌、粪链球菌等无效。

（2）临床应用。该类药主要用于敏感革兰阴性菌所致的下呼吸道、泌尿系统、皮肤及软组织、骨与关节、女性生殖器等感染；头孢呋辛钠对敏感菌导致的脑膜炎也有效。

1.2.3 第三代头孢菌素类［7］。（1）主要品种。包括头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢克肟、头孢咪唑、头孢地嗪、头孢地尼。该类药对革兰阳性菌的抗菌效能低于第一代头孢菌素，对革兰阴性菌的作用较第二代头孢菌素优越，抗菌谱较第二代头孢菌素有所扩大。对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌、消化球菌有效；对粪链球菌、难辨梭状芽孢杆菌等无效；对第一代或第二代头孢菌素耐药的一些革兰阴性菌株有效。

（2）临床应用。该类药主要用于敏感菌所致的下呼吸道、泌尿道、骨和关节、皮肤和软组织、腹腔、胆道、消化道、五官、生殖器等感染，对外伤引起的感染以及败血症、中枢感染也有效。

1.2.4 第四代头孢菌素类［8］。（1）主要品种。包括头孢吡肟、头孢匹罗等。对广谱ESBL 稳定，与酶的亲和力更低，对细菌细胞膜的穿透力更强。不仅具有第三代头孢菌素的抗菌性能，还对葡萄球菌有抗菌作用。

（2）临床应用。该类药主要用于敏感菌所致的中、重度肺炎、尿路感染、皮肤及软组织感染、腹腔内感染（＋甲硝唑）、盆腔感染（＋甲硝唑）以及青霉素耐药肺炎链球菌感染。

1.2.5 第五代头孢菌素类［9］。（1）主要品种。包括头孢洛林和头孢吡普等。头孢洛林（Ceftaroline）是第五代头孢菌素。对各种革兰阳性菌包括甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）、万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（hVISA）、万古霉素异源性耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）、耐青霉素肺炎球菌（PRSP）和肠杆菌也有抗菌效果。但是仍然对产超广谱ESBL和Ampc酶的细菌没有抗菌效果，对肠球菌和铜铝假单胞菌作用弱，对厌氧菌效果不明显。头孢吡普（Ceftobiprole）与青霉素结合蛋白2A 有强大的亲和力，具有第三、四代头孢菌素的特点，对革兰阳性菌、肠杆科细菌以及铜绿假单胞菌具有良好的抗菌活性，但对产ESBL不稳定，对肠杆菌科细菌体外活性与头孢他啶、头孢吡肟相似，对肠球菌也有一定的活性［10-11］。头孢吡普有较小的潜在的耐药风险［12］。

（2）临床应用。几个随机双盲对照临床试验表明，头孢洛林对于复杂性皮肤及软组织的感染效果不如万古霉素、氨曲南的联用［13-15］。头孢洛林酯已被美国FDA批准用于社区获得性细菌性肺炎和复杂性皮肤及软组织感染的治疗。头孢匹吡普先后在加拿大、瑞士获准上市，用于治疗糖尿病足感染在内的复杂性皮肤及皮肤组织感染的治疗。用头孢吡普单一疗法治疗许多革兰阳性和革兰阴性菌引起的复杂性皮肤感染，与万古霉素和头孢他啶联合治疗方案一样有效。结合随后大量的国际、双盲、随机临床试验结果判断，头孢吡普可用于治疗皮肤及皮肤组织感染。

1.3 碳青霉烯类抗菌药物

1.3.1 碳青霉烯类［16-17］。（1）主要品种。碳青霉烯类抗菌药物是抗菌谱最广、抗菌活性最强的β-内酰胺抗菌药物，包括亚胺培南、帕尼培南、美罗培南和厄他培南等。此类药物对革兰阳性和阴性菌、需氧菌以及多重耐药或产ESBL的致病菌均具有很强的抗菌活性。

（2）临床应用。主要用于包括院内获得性败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少等重症感染者；用于产ESBL 菌株、产阿莫西林酶菌株或同时产内酰胺酶及产阿莫西林酶菌株等多重耐药菌感染的治疗；用于第三、四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等。在病原体明确前，为了尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物；病原明确后可继续使用，也可用于降阶梯治疗。

1.3.2 青霉烯类。（1）主要品种。代表性药物为法罗培南，其抗菌谱、抗菌活性与碳青霉烯相似。对ESBL 稳定，对超广谱ESBL 产生菌、枸橼酸杆菌、肠球菌与厌氧菌等也有良好的作用，但可被嗜麦芽黄单孢菌的金属头孢菌素酶L1分解。对金黄色葡萄球菌、粪链球菌等革兰阳性菌与脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌作用明显优于头孢替安酯、头孢特仑酯、头孢克肟和头孢克洛等，抗革兰阴性菌活性与其他头孢菌素相似，但对铜绿假单胞菌无效。

（2）临床应用。临床主要用于社区获得性呼吸系统感染的治疗。引起社区获得性呼吸系统感染的主要病原菌有肺炎链球菌、流感嗜血菌和黏膜莫拉菌。法罗培南对上述菌株的抗菌活性相当高，其中对肺炎链球菌最敏感。

1.4 头霉素和氧头孢烯类抗菌药物

1.4.1 头霉素类。（1）主要品种。主要有头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺、头孢替坦、头孢拉定等。头霉素类对大肠杆菌、流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属、肺炎克雷伯菌、产气杆菌等革兰阴性杆菌，卡他莫拉菌、淋球菌、脑膜炎球菌等革兰阴性球菌和甲氧西林敏感的葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌等革兰阳性菌也有一定的抗菌作用。

（2）临床应用。主要用于头霉素类和氧头孢烯类对需氧菌和厌氧菌具双重抗菌作用，因此确定其临床适应证主要为混合感染，即有厌氧菌参与的混合感染，主要指腹腔感染、盆腔感染、口腔感染、肺脓疡等混合感染。对产ESBL 革兰阴性杆菌敏感的各种菌株所致的感染，主要有如败血症、肾盂肾炎、肺炎、脑膜炎等。

1.4.2 氧头孢烯类。（1）主要品种。主要有拉氧头孢、氟氧头孢，具有与第三代头孢菌素相似的抗菌谱广和抗菌作用强等特点。对ESBL稳定，对大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、克雷伯杆菌属、变形杆菌属、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷杆菌属等具有较强的抗菌活性；对厌氧菌（拟杆菌）亦有良好的抗菌作用；对假单胞菌和不动杆菌抗菌作用较差；对肠球菌无抗菌活性。

（2）临床应用。氧头孢烯类在脑脊液中含量高，在痰液中浓度高，血药浓度维持持久。主要用于呼吸系统感染，如肺炎、支气管炎、支气管扩张症、肺脓肿和脓胸等；消化系统感染，如胆囊炎、胆管炎、肝脓肿、腹腔内感染和腹膜炎等；泌尿生殖系统感染，如肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎、淋病、附睾炎、子宫内膜炎，以及脑膜炎、败血症等。

1.5 单环β-内酰胺类抗菌药物

（1）主要品种。氨曲南是第一种应用于临床的单环β-内酰胺类药，对革兰阴性菌有很强的抗菌活性，对ESBL稳定，对大肠埃希菌、克雷伯杆菌、沙雷杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌，以及其他假单孢菌、某些肠杆菌属、淋球菌等均有较强抗菌活性，但对葡萄球菌属、链球菌属等需氧革兰阳性菌，以及厌氧菌无抗菌活性。

（2）临床应用。氨曲南主要适用于敏感需氧革兰阴性菌所致的多种感染，如败血症、下呼吸道感染、尿路感染、腹腔内感染、子宫内膜炎、盆腔炎、术后及烧伤、溃疡，以及皮肤软组织感染等。

2 β-内酰胺类药的不良反应

2.1 IgE介导的过敏反应

表现为潮红、荨麻疹、血管性水肿、气喘、喉头水肿、低血压和/或过敏性反应。症状通常出现在给药后4 h内，也可能在几分钟之内发生。

2.2 血清病

是一种迟发性变态反应，其特点是发热、皮疹（通常是荨麻疹）、淋巴结肿大、关节炎和偶尔的肾小球肾炎。它是与免疫复合物相关的一种反应，所有的β-内酰胺类药都有类似相关的报道。因此，所有的β-内酰胺类药都有可能引起药物热。

2.3 皮肤反应

β-内酰胺类药可导致各种皮疹的出现，其中麻疹样皮疹最常见。亦可发生史蒂文斯-约翰逊综合征，表现为重症型多形红斑，皮肤出现大疱，有典型或不典型靶形损害和广泛的黏膜损害，伴有发热、内脏损害等全身症状。剥脱性皮炎，表现为全身性红斑、伴有大量脱屑，结垢严重的皮肤病，皮肤受累面积≥90%。中毒性表皮坏死松解症，开始为疼痛性局部红斑，很快蔓延，在红斑上发生松弛性大疱或表皮剥离。若遇轻度触碰或牵拉可导致大面积剥离（Nikolsky 征）。发生大面积裸露时可伴有疲乏、寒战、肌痛和发热。患者在24～72 h内发生广泛的糜烂，包括所有黏膜（眼、口、外生殖器）。此时，病情已极为严重，受累皮肤类似Ⅱ度烫伤。可因液体和电解质失衡和多脏器合并症（如肺炎、胃肠道出血、肾小球肾炎、肝炎、感染）而导致患者死亡。β-内酰胺类药还可引起过敏性血管炎以及光敏反应。

2.4 神经系统反应

青霉素脑病是青霉素的一种少见中枢神经系统毒性反应。青霉素的神经毒性的特点是在意识水平的变化（嗜睡、昏迷或恍惚）和广义反射亢进，肌阵挛发作。该综合征的发生与大剂量青霉素治疗（＞2 000 万u），特别是由于潜在肾疾病使其排泄延迟以及患者有神经系统疾病时更易发生。青霉素的神经毒性可能与细菌性脑膜炎发生混淆。高剂量的β-内酰胺类药（特别是青霉素类）可能会导致癫痫发作。亚胺培南可能导致中枢神经系统毒性发作，尤其在高剂量、肾功能不全或潜在的中枢神经系统疾病时［18］。头孢吡肟也与癫痫发作相关，特别是在肾功能损害时。1996—2012年，美国FDA报道了59例肾功能不全患者使用头孢吡肟时发生了癫痫持续状态［19］。

2.5 肺部反应

β-内酰胺类药会导致肺嗜酸性粒细胞浸润（PIE）综合征，表现为发热、寒战、呼吸困难、肺浸润及外周血嗜酸性细胞增多。β-内酰胺类药也可能引起药物性狼疮的表现，包括浆膜炎（胸腔积液、心包炎）、发热和肺炎。

2.6 胃肠道反应

腹泻是一种常见的非特异性的抗菌药物治疗的并发症，特别是某些口服抗菌药物如青霉素或阿莫西林。所有的抗菌药物均可能诱发难辨梭菌导致的伪膜性肠炎。

2.7 肝胆系统反应

半合成青霉素如苯唑西林、萘夫西林，可能导致过敏性肝炎，且伴有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多［20］。这种综合征一般发生在较高剂量使用这些药物时。头孢曲松钠容易在儿童患者中引起胆泥淤积和假性胆石症［21］。

2.8 对肾脏的影响

肾小球肾炎可与使用β-内酰胺类药后发生过敏性血管炎或血清病相关。头孢菌素类抗菌药物可能会增强氨基糖苷类抗菌药物的肾毒性。β-内酰胺类药特别是耐甲氧西林，可能引起过敏性间质性肾炎［20］，主要表现为急性、严重的肾功能衰竭，有血尿、蛋白尿和脓尿，但一般无红细胞管型。过敏通常存在的迹象，包括发热、外周嗜酸性粒细胞增多、皮疹等；但这些特征往往不明显。

2.9 对血液系统的影响

β-内酰胺类药引起的不良反应可能与免疫介导的多形核白细胞的破坏有关，其特点是突然发作的中性粒细胞减少伴发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多。同样，β-内酰胺类药可能导致免疫性溶血性贫血及急性免疫性血小板减少症。高剂量的替卡西林引起的血小板功能障碍；哌拉西林对血小板功能影响小［22-23］。广谱抗菌药物的使用可能抑制肠道菌群维生素K 缺乏症。

3 β-内酰胺类药的PK和PD

β-内酰胺类药是临床应用最广泛的一类抗感染药，以往的研究将PK 和PD 分开评价疗效和设计给药方案，但抗菌药物的作用对象不是人体组织细胞，而是细菌，所以要综合考虑药物、人体、病原微生物三者之间的相互关系。PK/PD综合参数为反映三者关系、评价抗菌药物疗效提供了重要的指标。

4 结语

时间依赖性且半衰期较短的抗菌药物的特点，是抗菌活性与药物同细菌接触的时间密切相关，而与峰浓度关系较小。目前，用于评价时间依赖性药物杀菌作用的PK/PD参数，主要有血药浓度大于最低抑菌浓度（MIC）的时间（T＞MIC）和MIC 值以上的药-时曲线下面积（AUC）（AUC＞MIC）。时间依赖性且抗菌活性持续时间［如抗菌药物后效应（PAE）或半衰期（t1/2）］较长的药物主要是碳青霉烯类药。抗菌药物的治疗目标是有效根除病原菌并尽可能减少其不良反应。β-内酰胺类药的临床给药方案应结合其PK/PD参数，使T＞MIC占给药间隔的40%～50%才能达到有效的杀菌作用。但对PAE较长的β-内酰胺类药，给药间隔由T＞MIC 与PAE 共同决定，但大部分β-内酰胺类药的PAE 不明显，因此疗效主要由T＞MIC 决定。掌握PK/PD 参数对指导临床合理应用抗菌药物、提高药物的疗效和减少不良反应等具有重要意义［24］。

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