冠状动脉粥样硬化PCI术后肝素诱导血小板减少症的诊治

范思佳，高会远，张永飞，陈丽娟

（吉林大学第二医院心血管内科，吉林长春130041）

冠状动脉粥样硬化PCI术后肝素诱导血小板减少症的诊治

范思佳1，高会远2，张永飞2，陈丽娟2

（吉林大学第二医院心血管内科，吉林长春130041）

肝素是一种最常用的药物并且在世界范围内有着较为广泛的应用，肝素在机体中少量自然产生，其活动机制是通过抑制等离子体辅助因子及凝血酶，从而使凝血酶及X因子、IX因子失活［1］。而在临床上，则是将从动物组织中提取的肝素应用于人体，以达到治疗和预防血栓栓塞性疾病的目的。

肝素诱导血小板减少症是一种由肝素化合物引起的免疫系统识别的获得性高凝综合征，并且伴随着全身循环系统中血栓形成。通常临床上将HIT分为两型：Ⅰ型表现为血小板可逆性及暂时性减少和血小板黏附性升高。HIT I型血小板计数通常＞100×109／L，在肝素接触后的1－3天发生，停药后可自行恢复正常。Ⅱ型为持久性血小板减少，表现为免疫介导的血小板明显减少，血小板数可低于50×109／L，未见有低于10×109／L者者，该情况一般发生于肝素治疗5－10天以后，我们通常所说的HIT是指的HIT－Ⅱ型。

1 发病机制

肝素诱导血小板减少症的发病机制为免疫系统识别肝素－血小板因子4复合物（platelet factor 4，PF4）从而引起特异性自身免疫反应［2］。血小板因子4又称肝素结合阳离子蛋白，是由血小板α颗粒分泌的一种特异蛋白质，是一种碱性多肽的四聚体，易结合于血管内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素上，以减慢凝血酶灭活过程，从而促进血栓形成［3］。PF4也易结合并中和肝素，其原理在于肝素带大量的负电荷，而PF4是一类带高正电荷的特异性蛋白，主要存在于血小板表面、血小板颗粒及内皮细胞表面，拥有高亲和力，因此PF4易与肝素结合，形成PF4／肝素复合物。两者结合后形成的复合物使PF4的构象均发生改变，PF4构象变得松散，在第3、4半胱氨酸残基之间暴露出多个抗原表位产生抗原性，从而促进机体内发生免疫反应，产生特异性抗体IgG、IgM、IgA等［4］。同时也会导致循环内血小板的持续的消耗与减少，从而出现了HIT血小板减少而血栓风险反倒增加的看似矛盾却又合理的临床表现。

2 临床表现

HIT的患者95%会出现血小板减少，典型的血小板下降的诊断标准为低于150×109／L或较肝素治疗前下降50%以上，并且主要发生在应用肝素后的第5－10天［5］。HIT患者血小板平均在60×109／L，90%病人位于15×109／L－150 ×109／L之间［6］，大部分患者血小板未有明显下降，血小板重度下降且低于20×109／L者较少，出现血小板过低时应考虑其它原因引起的血小板减少。接受肝素治疗的患者应注意给予患者行血小板监测。

3 HIT的诊断

HIT的诊断方法主要依靠上述临床表现、血小板计数的监测指标、实验室肝素－PF4抗体检测。目前临床上通过4Ts评分系统评估HIT发生可能性。4Ts系统主要基于四个参数，即：血小板减少（Thrombocytopenia）、应用肝素与血小板下降相距时间（Timing of fall in platelet count or other sequelae）、血栓形成及其后遗症（Thrombosis or other sequelae）、有无其他原因导致血小板减少（Other cause for thrombocytopenia）。按照每项参数的严重程度与具体情况分别进行评估，计为0、1、2分，将4项得分相加，即得到患者HIT综合评分。总和0－3分为低度可能（＜5%）；4－6分为中度可能（10－30%）；7－8分为高度可能（30%－80%）［78］。80%以上的高度可能性患者可以检测出HIT的相关抗体［9］。

4 HIT的鉴别诊断

4.1 抗磷脂综合征临床表现多样，主要为反复的静脉和动脉血栓、在孕妇可引起习惯性流产、胎儿发育不良等。实验室检查中抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物等指标阳性，治疗可以口服阿司匹林及免疫抑制剂。

4.2 DIC表现为出血及血栓形成，此病极为凶险可造成患者死亡引起消耗性血小板减少及微血栓形成。实验室检查中血小板下降，凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间延长，纤维蛋白原降低、D－二具体异常。

4.3 血栓性血小板减少性紫癜以微血管病性溶血、发热、血小板减少为主要表现、可伴有肾脏及神经系统损害及肾功能不全表现。

5 实验室检查

实验室诊断HIT可检测血小板功能及血小板抗体来明确。HIT的实验室检查可分为血小板功能监测和抗原方法检测。

5.1 抗原方法检测测量血液中PF4／肝素抗体，包括：酶联免疫吸附测定法（ELISA）、微粒凝胶免疫测定法（PaGIA）。ELISA检测的过程相对简单，结果灵敏度及敏感性高但特异性较低，可作为HIT的实验室检查项目的首选检测［10－11］。

5.2 血小板功能检测包括肝素诱导血小板聚集实验和血小板血清素释放试验。血小板聚集实验灵敏度及特异度高，其特异度为95%［12］。

实验室检查结果阳性者结合临床表现可支持诊断HIT，但检查结果阴性不能除外HIT并且注意鉴别假阳性及假阴性者。临床上有些医院进行抗体检测进行HIT的筛查，但存在绝大部分人抗体筛查阳性但无HIT的临床表现。抗体筛查预防HIT是否有针对性临床上存在争议，但HIT的抗体监测是预防HIT进展血栓形成的必要实验室监测，通过早期识别HIT进行干预治疗降低患者死亡率。

6 HIT的药物治疗

HIT患者出现血小板减少并且相关实验室检查结果阳性者，此类患者再根据4T评分系统综合考虑可诊断为肝素诱导血小板减少症，诊断明确后应停用全部类型的肝素制剂并且开始替代抗凝治疗。根据2008年美国胸科医师协会（ACCP）发布的《HIT治疗及预防指南》第8版，目前推荐使用的抗凝药物有以下5种：达那肝素（danaparoid，证据等级1B）、来匹卢定（lepirudin，证据等级1C）、阿加曲班（argatroban，证据等级1C）、比伐卢丁（bivalirudin，证据等级2C）、磺达肝癸钠（fondapafinux，证据等级2C）［13］。

6.1 直接凝血酶抑制剂（DTI）可以直接与凝血酶结合并且抑制其活性，不需要凝血酶Ⅲ的介导，且于HIT抗体无交叉反映，此类药物可以预防及治疗HIT相关性血栓形成。但DTI的应用会导致NR升高，于华法林同时应用时会增加出血的可能性。这类药物主要包括阿加曲班、来匹卢丁、比伐卢丁。

6.1.1 阿加曲班（argatroban） 该药可竞争性、可逆性地与凝血活酶结合并且抑制其活性，在ACCP8中属于1C类。该药品主要经过肝脏代谢，肝功能不全患者应用时应注意监测肝功必要时需要调整剂量。多个临床实验证明阿加曲班可以减少血栓、死亡以及新发血栓事件25%左右。推荐常规的剂量是2μg／（kg.min）静脉注射，治疗目标：1.5－3.0倍基线APTT值［14］.行PCI治疗的病人，初始剂量为350μg.kg－1快速注射，随后以每分钟25μg.kg－1静脉注射，每个ACT（activated clotting time）重复快速注射［15－16］。此类药物是目前治疗HIT的最适宜药物，使用后血栓形成的比例从19.4%下降到13.1%［17］。

6.1.2 比伐卢丁（bivalirudin） 在ACCP8中尚属于2C类。主要经酶解及肾排泄2种途径代谢，肝肾功能不全对其代谢影响不大。用法0.15－0.2mg／（kg.h）静脉注射，治疗目标：1.5－2.5倍的基线APTT值［14］。此类药物常用于已经确诊HIT或存在肝素－PF4抗体HIT高危人群行PCI治疗时的抗凝使用，也可用于HIT需行PTCA者，在急性冠脉综合征的应用尚在进一步探讨中。行PCI治疗病人比伐卢丁初始剂量为0.75mg.kg－1，快速注射后每小时1.75mg.kg－1静脉注射［18］。

6.1.3 来匹卢丁（lepirudin） 是从医用水蛭的唾液中提取出来的含有65个氨基酸、分子量接近7000Da、直接非可逆的凝血酶抑制剂。在ACCP8也中属于IC类。经肾脏代谢，肾功能不全患者应用时应从小剂量开始使用，已经证实可以减少HIT患者的死亡、截肢与新发血栓，血栓发生率从10%下降到6.1%，但是同时出血的发生率也增加。推荐的用法是0.2－0.4mg／kg负荷量以后以0.1mg／（kg.h）静脉注射维持，治疗目标：1.5－2.5倍的基线APTT值［14］。但应注意使用来匹卢丁的患者有30%会产生抗体而重复应用产生抗体者高达70%，曾有报道来匹卢丁过敏性休克死亡的案例，应该避免同一患者重复使用此类药物［13］。

6.2 Xa因子抑制剂特异性灭活Xa因子从而间接减少凝血酶的形成。目前主要有达那肝素和磺达肝癸钠。

6.2.1 达那肝素 属于类肝素样混合物，其抗凝机制为阻断凝血因子Xa（Fxa，阻断FⅡa比达22∶1），血浆抗Xa活性延长，从而使其与致病性抗肝素－PF4抗体交叉反应减低。达那肝素主要成分为硫酸类肝素（约占84%），硫酸皮肤素和硫酸软骨素。有研究表明治疗剂量的达那肝素与来匹卢丁在治疗HIT相关血栓并发症上有相似的有效性。用法：2250U静脉弹丸注射；继续400U／h静脉注射4h，200U／h静脉注射维持［14］。

6.2.2 磺达肝癸钠 是人工合成戊聚糖，抗凝机制为选择性抑制Xa因子在ACCP8中属于2C类。目前认为它不改变PF4的抗原性，不会导致抗体的形成。但在体外实验中，磺达肝癸钠仍可诱导5.9%的HIT患者血清出现血清素释放实验阳性，但P＞0.05未达统计学意义［14］。

7 展望

对于HIT，目前临床上仍存在诊断、治疗上的困难与问题，主要在于以下几点：

①部分患者存在肝素－PF4抗体，但进行肝素治疗后只有部分存在抗体的病人出现HIT。此类现象存在的原因是什么及检测抗体能否作为HIT的主要筛查标准，并且仅存在HIT抗体的病人行PCI术前是否需要替代抗凝治疗。

②对于HIT的高危人群及HIT病人，血小板功能情况与患者疾病严重程度是否有关，能否应用改善血小板功能的药物进行治疗。

③PCI术后出现肝素诱导血小板减少的患者，此类患者支架内发生亚急性血栓的发病率尚未有进行明确的临床统计学评定这些都是HIT治疗及研究中急需要解决的问题。参考文献：

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2013－12－03）

1007－4287（2014）10－1731－03