ERAP1基因与银屑病的相关性研究进展

李 兵 王 理 范 星

·综述·

ERAP1基因与银屑病的相关性研究进展

李 兵 王 理 范 星∗

银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病，遗传因素在发病中起重要作用。ERAP1基因现已被证实为银屑病的易感基因，目前研究发现ERAP1基因分子的功能与银屑病的发病相关，ERAP1基因与其他银屑病易感基因、环境因素之间的交互作用可能参与银屑病发病，其基因型可能影响银屑病患者的临床表型(发病年龄、发病严重程度、皮损类型、伴发疾病、家族史等)。

银屑病； ERAP1； 易感基因； 临床表型

银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病,其具体发病机制尚未阐明,一般认为银屑病是一种由免疫介导的多基因遗传性皮肤病。ERAP1基因作为新发现的银屑病易感基因,基因分子功能复杂,推测可能与银屑病的发病相关,其与其他银屑病易感基因、环境因素间的交互作用可能参与银屑病的发病,其基因型可能影响银屑病患者的临床表型。本文将对近年来ERAP1基因在银屑病中的发病作用研究做一简要综述。

1 ERAP1基因的发现

2010年,中国汉族人群银屑病全基因组关联分析(Genome－wide association study,GWAS)研究发现, ERAP1基因与银屑病的易感性显著相关。为了评估该基因位点在不同人群中的发病风险因素,在中国维吾尔族人群中选取了3539例银屑病患者和824名健康对照,在德国人群中选取了4823例银屑病患者和1840名健康对照,在美国人群中选取了2470例银屑病患者和2348名健康对照,分别验证ERAP1 (rs151823)与银屑病的相关性,结果显示ERAP1 (rs151823)与中国维吾尔族人群有明确相关性,未提示与欧美人群有相关性。1随后,学者们就开始对ERAP1基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymo-rphism,SNP位点)与银屑病相关性的研究,大量的研究都表明ERAP1基因上多个SNP位点与银屑病的发病、临床表型相关。

2 ERAP1基因的交互作用

流行病学调查以及双生子学研究已证实银屑病是一种多基因遗传性皮肤病,2基因间、基因与环境因素之间的交互作用可能在银屑病的发病中起到重要的作用。

2．1 基因间交互作用 HLA－C基因目前已被证实为银屑病的易感基因,研究表明大多数情况下只携带HLA－C基因的个体很少患银屑病,但个体如果同时携带HLA－C基因和ERAP1基因,风险基因型就会显著增加银屑病患病的几率。3－5一项关于银屑病风险基因间交互作用的研究提示,当ERAP1基因与HLA－C基因同时存在于一个个体时,两个基因就会产生交互作用,这使患银屑病的几率比单独携带HLA－C基因的个体发病增加了20倍。4Strange等5通过GWAS分析了欧洲等地2622例银屑病患者和5667名健康对照人群的594224个SNP位点,结果提示ERAP1 (rs27524)与HLA－C(rs10484554)存在交互作用,并且报道了这两个SNP位点交互作用的证据,进一步的基因型分层研究发现ERAP1(rs27524)仅在携带HLA－C(rs10484554)的个体中起作用。Tsoi等6研究也发现HLA－C(rs4406273)与ERAP1(rs27432)在银屑病的发病中存在交互作用,并且提供了这2个SNP位点存在交互作用的证据,这也与Strange等的研究相符合。5

但是,也有不同研究结果显示7ERAP1(rs26653, rs30187,rs27524)与HLA－Cw06:02在银屑病发病中不存在交互作用,推测可能与不同的SNP位点有关。可见ERAP1基因与HLA－C基因可能在银屑病的发病中存在交互作用,由于研究的SNP位点不同,故基因间的交互作用的研究结果可能也有区别。

2．2 基因、环境因素间交互作用 环境因素也是银屑病发病中的一个风险因素,包括吸烟、喝酒、辐射、物理、化学因素等。研究发现ERAP1(rs151823)与吸烟、喝酒这2个因素在银屑病发病中存在交互作用,吸烟、喝酒的人患银屑病的风险相对较高,尤其是携带银屑病易感基因的个体,其发病的概率增加了2倍。8

总之,ERAP1基因不是单独在银屑病发病中发挥作用,ERAP1基因与其他易感基因、环境因素间的交互作用可能共同参与了银屑病的发病。

3 ERAP1基因与临床表型

ERAP1基因可能与银屑病临床表型也有相关性,银屑病临床表型包括发病年龄、发病严重程度、皮损类型、伴发疾病(主要是自身免疫性疾病)、家族史等,下面将从以下几点来阐述最近几年来国内外对ERAP1基因与银屑病临床表型相关性的研究现状。

3．1 发病年龄 Lysell等7将选取的523例银屑病患者和1748名健康对照按年龄组分层,分别对0～9岁、10～20岁、21～40岁和＞40岁的银屑病患者组和健康对照组进行ERAP1位点(rs26653,rs30187,rs27524)基因型－表型数据统计分析,结果显示ERAP1 (rs26653,rs30187,rs27524)在10～20岁的银屑病患者组中高度相关,ERAP1(rs26653)在21～40岁的银屑病患者组中低度相关,其他组未发现相关性。

Bergboer等9选取了217例银屑病患者和450名健康对照,按年龄组分层分为:＜18岁和≥18岁的银屑病患者组及健康对照组,分别进行ERAP1位点(rs27524)基因型－表型数据统计分析,结果显示:ERAP1(rs27524)与银屑病有显著相关性,但是在＜18岁的银屑病患者组中相关性更高。

这两项研究都表明ERAP1基因多态性与银屑病发病年龄表型有相关性,这可能提示银屑病目前发病年轻化可能与基因遗传有关。

3．2 发病严重程度 银屑病发病的严重程度目前临床上通常用PASI评分(银屑病皮损面积和严重程度指数)公式来计算,分值的高低反应银屑病患者病情的轻重,分数越高病情越重,一般按发病严重程度可分为轻度、中度和重度。Julià等10在西班牙人群中选取了3502例寻常型银屑病患者、955例关节病型银屑病患者、1050例无关节症状的银屑病患者和3502名健康对照,在先前银屑病GWAS研究发现的32个易感基因位点基础上进行基因型－表型分析,结果显示ERAP1(rs27524)与银屑病发病的严重程度没有相关性。然而,一项关于银屑病的遗传学研究表明11ERAP1基因对关节病型银屑病与寻常型银屑病的易感性是一致的,而且关节型比寻常型具有更高的遗传因素,关节病型银屑病由于发病涉及关节,通常要比寻常型发病更重,且有致残的危险,这项研究推测ERAP1基因与银屑病发病的严重程度可能有相关性。而Hinks等12的研究也表明ERAP1基因与关节病型银屑病显著相关,但是并未发现ERAP1基因与疾病严重程度有相关性。

ERAP1基因多态性与发病严重程度的相关性仍在积极探索中。

3．3 皮损类型 Lysell等7按银屑病发病皮损分层分为点滴状和斑块状,并且进行了银屑病ERAP1 (rs26653,rs30187,rs27524)基因型－表型数据统计分析,结果显示ERAP1(rs26653,rs30187,rs27524)与银屑病皮损类型无相关性。

ERAP1基因多态性与银屑病皮损类型的相关性目前报道较少,还有待进一步探讨研究。

3．4 伴发疾病 银屑病在发病过程中有时会出现一些伴发疾病,尤其是自身免疫性疾病,像强直性脊柱炎、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、糖尿病、甲状腺疾病等,对于这些伴发疾病的出现,目前病因未明,推测可能与银屑病自身的免疫学发病机制有关,也可能与这些伴发疾病与银屑病共享一个或多个易感基因位点有关。

研究表明ERAP1基因与银屑病和强直性脊柱炎都有相关性,而且参与疾病的发病通路类似。13Keidel等14在先前强直性脊柱炎GWAS发现的ERAP1 (rs30187,rs27044,rs17482078,rs10050860, rs2287987)的基础上进行了基因风险因素研究,结果表明,在同时携带HLA－B27基因和ERAP1基因的个体中,ERAP1基因与HLA－B27基因交互作用参与其发病,而仅携带HLA－B27基因的个体,强直性脊柱炎发病风险相对较低,这说明ERAP1基因的存在增加了疾病发病风险。如果银屑病患者同时携带ERAP1基因和HLA－B27基因,就可能出现强直性脊柱炎。一项针对中国台湾地区的人群调查研究15也发现同时携带ERAP1基因和HLA－B27基因的个体在患有银屑病的同时患强直性脊柱炎的风险几率高,并且与强直性脊柱炎疾病的严重性有关联,会增加患者韧带骨赘形成的几率。

ERAP1基因多态性与其他伴发疾病的相关性目前国际上还没有报道,对于ERAP1基因多态性与其他伴发疾病的相关性还有待学者们进一步的探讨研究。1

3．5 家族史 据流行病学调查统计,亚洲人26%的银屑病患者有家族史,而白种人30%～40%有家族史,16一项研究表明ERAP1(rs27524)与银屑病家族史无相关性。10

ERAP1基因多态性与银屑病家族史的相关性目前研究报道也较少,仍需进一步探讨证实。

4 功能学角度看ERAP1基因与银屑病

ERAP1基因定位于5号染色体长臂(5q15),是一种具有免疫功能的基因,5主要编码一种多功能的氨肽酶。该酶的功能包括:主要组织相容性复合体(MHC)I级分子上抗原多肽的修剪、细胞因子受体的胞外域脱落、通过使肾脏中血管紧张素II的失活、胰激肽转变成缓激肽调节人体血压等。17银屑病目前已被证实是一种与MHC相关的疾病,也多被认为是一种自身免疫性疾病,免疫学发病机制尚未明确。研究表明银屑病的发病通路涉及到的免疫细胞主要是T细胞,T细胞主要是维持人体内免疫稳态,人体内一旦出现T细胞数量的减少或者抑制性细胞因子数量的减少都会导致体内皮肤免疫稳态破坏,从而诱发银屑病。18Aldhamen等19研究发现,ERAP1基因分子编码的酶能够生产促炎性细胞因子、趋化因子,也能够抑制免疫细胞成熟,进而诱发银屑病。

可见,ERAP1基因的功能与银屑病的自身免疫学发病机制有相关性。

5 结语

综上所述,ERAP1基因与其他易感基因、环境因素间的交互作用在银屑病发病中的作用是显而易见的,ERAP1基因多态性与银屑病临床表型的相关性未完全明确,ERAP1基因与银屑病的发病通路相关。深入研究银屑病易感基因位点基因型与临床表型关系有助于进一步理解银屑病的遗传学发病机制,对于预防银屑病的发生、寻找新型的靶向基因治疗策略以彻底治愈银屑病都具有重要的意义。

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5 Strange A,Capon F,Spencer CC,etal．A genome－wide association study identifies new psoriasis susceptibility loci and an interaction between HLA－C and ERAP1．Nat Genet,2010,42 (11):985－990．

6 Tsoi LC,Spain SL,Knight J,et al．Identification of15 new psoriasis susceptibility loci highlights the role of innate immunity．Nat Genet,2012,44(12):1341－1348．

7 Lysell J,Padyukov L,Kockum I,etal．Genetic association with ERAP1 in psoriasis is confined to disease onsetafter puberty and not dependent on HLA－C∗06．J Invest Dermatol,2013,133 (2):411－417．

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18Mattozzi C,SalviM,D'Epiro S,et al．Importance of regulatory T cells in the pathogenesis of psoriasis:Review of the Literature．Dermatology,2013,227(2):134－145．

19 Aldhamen YA,Seregin SS,Rastall DP,et al．Endoplasmic reticulum aminopeptidase－1 functions regulate key aspects of the innate immune response．PLoSOne,2013,8(7):69539．

(收稿:2013－11－18)

The relationship between ERAP1 gene and psoriasis

LIBing,WANG Li,FAN Xing.Institute ofDermatology；DepartmentofDermatology,First Affiliate Hospital, AnhuiMedical University,Hefei,230032

Psoriasis is a chronic immune－mediated inflammatory skin disease and genetic factors play an important role in the pathogenesis．ERAP1 gene has now been confirmed to be a susceptibility gene to psoriasis．The current studies have found that ERAP1 gene function is associated with molecular pathogenesis of psoriasis．The interaction between ERAP1 gene and other psoriasis susceptibility gene,and environmental factorsmay be involved in the pathogenesis of psoriasis．The ERAP1 genotypemay influence the clinical phenotype(age of onset,severity of the disease,lesion type,co－morbidities and family history,etc．)．

psoriasis；ERAP1；susceptibility gene；clinical phenotype

安徽医科大学皮肤病研究所,安徽医科大学第一附属医院皮肤科,安徽合肥,230032

∗通信作者