甲基丙二酸血症致静脉窦血栓形成1 例报告

张 萍，田 婧，李 洁

甲基丙二酸血症是一种先天性有机酸代谢异常疾病，多为常染色体隐性遗传，临床多见于幼儿期发病，成人起病少见。现我院收治1 例成人起病的甲基丙二酸血症患者，以静脉窦血栓形成为主要表现，现报道如下，旨在进一步掌握其临床特点，以期早期诊断、早期规范化治疗。

1 临床资料

患者，女，24 岁，未婚，因反应迟钝13 d 就诊。入院前13 d同事发现患者工作时反应较前迟钝，喜欢发呆，本应2 h完成的工作需要4 h 才能做完，最初未予重视，症状逐渐加重，家属发现其言语减少，不能记得自己的银行卡密码，不能进行简单计算，不记得发生不久的事，遂将其送入我院。病程中曾有一过性头痛、恶心呕吐，后自行好转。纳差，精神欠佳，二便正常，无体重减轻。既往史:5 y 前有“荨麻疹”史，无有毒物质接触史，无外伤史，否认服用避孕药史，否认皮疹、关节疼痛史。2 m 前曾有“感冒”史，当时表现为头昏、头痛，双肩部疼痛不适。内科查体无异常，神经系统查体示:神清，运动性失语(找词困难)，学习模仿能力下降，计算力差，10-7 不能计算，判断力差，近期及远期记忆力差，失写，双瞳直径3.0 mm，光反射灵敏，双眼眼底水肿，双眼鼻侧视乳头边界欠清晰，动静脉比例约1∶2，余颅神经未见异常，脑膜刺激征阴性，四肢肌肉无萎缩及不自主运动，四肢肌张力增高，四肢肌力5 级，共济运动正常，四肢腱反射对称引出，双侧病理征阴性。辅助检查:血常规、尿常规、粪便常规、电解质、肾功、肝功正常。感染性标记物阴性，叶酸正常、维生素B12 正常，肿瘤标志物正常，血同型半胱氨酸:133.0 μmol/L↑。甲功示:TG-AB375.40 IU/mT、TPOAB 152.20 IU/ml，FT3、FT4、TSH正常。cANCA、pANCA 阴性，抗ANA 谱阴性。抗ENA 谱正常。腰穿脑脊液初压130 mmH2O，脑脊液常规生化正常，脑脊液革兰氏染色、墨汁染色、抗酸染色涂片、单纯疱疹病毒DSA 阴性。尿液甲基丙二酸25.6 μmol/L(0.2～3.6 μmol/L)。胸部CT 示平扫未见异常，腹部及妇科彩超未见明显异常，录像脑电图示:以低、中波幅2～7 Hzθ 波及δ 波节律为主要背景节律。肌电图示:上下肢周围神经损害表现(双腓深神经运动传导潜伏期延长，双胫神经、左上肢正中神经运动传到潜伏期延长，波幅尚可，传导速度尚可，左正中神经感觉传导减慢)。MMSE 16 分，Moca 10 分。头部MRI T2常规序列提示:双侧额顶叶轻度脑萎缩;T1增强序列及MRV 提示:双侧横窦、左侧乙状窦、直窦及下矢状窦内静脉窦血栓形成。诊断:(1)静脉窦血栓形成;(2)甲基丙二酸血症;(3)高同型半胱氨酸血症。予以低分子肝素5000 IU，维生素B6 1g/日，腺苷钴胺1 mg/日，叶酸片5 mg/日，4 w 后复查同型半胱氨酸71.5 μmol/L↑，头颈部MRI 示:窦汇、左侧横窦及左侧乙状窦血栓部分再通。

2 讨论

静脉窦血栓形成是少见且容易被误诊的卒中类型，年发病率大约为5/100 万，占所有卒中类型的0.5%～1%［1］。其临床表现形式具有多样性，主要分为两大类:一类与静脉引流受阻所致的颅内压增高有关;另一类与静脉性缺血/梗死或出血所致的局灶性脑损伤有关。该患者双侧横窦、左侧乙状窦、直窦及乙状窦静脉血栓形成，其主要临床表现为高级智能活动障碍，考虑在横窦血栓形成时，大脑皮质受累所致。静脉窦血栓形成发病的危险因素较多，分为遗传性(如遗传性易栓症)及获得性(手术、创伤、妊娠及产褥期、抗磷脂抗体综合征、癌症、炎症性肠道疾病、感染、口服避孕药、毒品滥用)［2］。该患者的血同型半胱氨酸浓度显著升高，而高同型半胱氨酸血症是深静脉窦血栓形成已知危险因素之一，Martinelli 等［3］对121 例静脉窦血栓形成的患者与242 例对照的研究发现33 例(27%)CVT 患者有高同型半胱氨酸血症(OR 4.2，95%CI 2.3～7.6);Boncoraglio 等［4］对26 例CVT 患者与100 例健康对照的研究发现38.5%的患者伴有高同型半胱氨酸血症(OR 4.2，95%CI 1.6～11.2)。

该患者血同型半胱氨酸浓度明显升高，治疗前为133.0 μmol/L，同时尿甲基丙二酸浓度升高，因此，该患者为伴高同型半胱氨酸的甲基丙二酸血症。甲基丙二酸血症是先天性有机酸代谢异常中最常见的病变之一，多为常染色体隐性遗传，包括甲基丙二酰辅酶A 变位酶和辅酶钴胺素(维生素B12)代谢缺陷两大类。钴胺素按代谢缺陷包括cb1A、cb1B、cb1C、cb1D、cb1D、cb1D、cb1E、cb1F、cb1G 和cb1H8 种亚型，其中cb1C、cb1D 和cb1F 可导致辅酶脱氧腺甘钴胺素和甲基钴胺素合成障碍，引起体内甲基丙二酸及同型半胱氨酸血症。其中，以cb1C 型最常见，其编码基因为MMACHC，王斐等［5］对28 例患儿甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症进行MMACHC 基因突变检测，其中27 例患儿检测出10 种突变。甲基丙二酸血症多在儿童期发病，早发型患儿多在1 岁内起病，以神经系统症状为主，常伴发血液系统及胃肠功能障碍。迟发型患儿可在4 岁后起病，常合并脑、外周神经、肝、肾、眼及血管等多系统损害，运动障碍表现突出。叶静等［6］对4 例青少年发病的甲基丙二酸血症进行分析，主要的临床表现为智能减退、癫痫、锥体束征，其中2 例有视力减退及视神经萎缩，1 例有视乳头水肿。典型的头部MRI 主要表现为不同程度的脑萎缩及发育不全。该患者以认知动能减退为主要表现，查体可见双眼视乳头水肿，MMSE16 分，Moca 10 分，头部MRI 可见双侧额顶叶脑萎缩，但以静脉窦血栓形成为就诊表现的在国内尚无类似报道。

由于条件受限，该患者未行血清肉碱以及基因等相关检查，予以低分子肝素皮下注射后复查头部MRI，颅内静脉窦血栓形成处部分再通，同时予以腺苷钴胺等治疗后患者的血同型半胱氨酸浓度较前降低。因此，在静脉窦血栓形成的患者中，需了解血同型半胱氨酸含量，当同型半胱氨酸明显增高时，需进一步了解其增高的原因，以对因治疗。

［1］Bousser MG，Ferro JM.Cerebral venous thrombosis:an update［J］.Lancet Neurol，2007，6:162-170.

［2］Saposnik G，Barinagarrementeria F，Brown RD，et al.Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis:a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association［J］.Stroke，2011，42:1158-1192.

［3］Martinelli I，Battaglioli T，Pedotti P，et al.Hyperhomocysteinemia in cerebral vein thrombosis［J］.Blood，2003，102:11363-1366.

［4］Boncoraglio G，Carriero MR，Chiapparini L，et al.Hyperhomocysteinemia and other thrombophilic risk factors in 26 patients with cerebral venous thrombosis［J］.Eur J Neurol，2004，11:405-409.

［5］王 斐，韩连书，胡宇慧，等.甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症患儿基因突变分析［J］.中华儿科杂志，2009，3:189-193.

［6］叶 静，李存江，刘江红，等.青少年发病的甲基丙二酸血症临床分析［J］.中华内科杂志，2008，10:823-825.