桥本甲状腺炎的免疫学研究进展

寿岚 任跃忠

●综 述

桥本甲状腺炎的免疫学研究进展

寿岚 任跃忠

桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎。1912年日本桥本首先报道本病。其特点是甲状腺肿大，腺体内有弥散性淋巴细胞和浆细胞浸润，间质纤维化和腺体萎缩伴腺泡的嗜酸性退行性变，临床以甲状腺功能低下为特征。本文就该病在与T淋巴细胞亚群免疫学相关的发生、发展机制方面作一综述如下。

1 T淋巴细胞亚群概述

根据免疫效应功能，T淋巴细胞亚群分为以下三大类：（1）辅助性T细胞（Th）：Th在特异性免疫应答中发挥重要的调节作用，人们根据其产生细胞因子的不同，把他分为两个亚群：Th1亚群和Th2亚群；近年研究中发现一种特殊的产生白介素17（IL-17）的Th17，其具有重要的免疫调节作用。在一定条件下，表面定型的Th可转换成其他类型的效应细胞。（2）细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell，CTL/Tc）：一般指CD8+TCRαβT细胞，可分两类：Tc1分泌的细胞因子与Th1相似；Tc2分泌的细胞因子与Th2相似；（3）调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）一般表达CD4和CD25，作用多为负调节免疫应答。主要分为自然调节性T细胞（natureTreg，nTreg）和适应性调节性T细胞（adaptiveorinducedTreg，iTreg）两个亚群。

2 HT与Th1/Th2

Th1和Th2分型的依据是它们分泌不同的细胞因子，发挥不同的免疫学功能；Th1主要分泌IFN-γ、IL-2、TNF-α等，作用与IFN-γ、IL-2等有关，主要介导细胞免疫应答，在抗感染、清除细胞内寄生的病原体，器官移植排斥反应和自身免疫病的诱导过程中起重要作用。Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等，其效应与IL-4的作用有关，主要介导体液免疫应答，辅助抗体生成，在过敏反应中起主导作用，增强对寄生虫的清除作用，使抗原特异的B细胞分泌IgG和IgE抗体[1]。Th1与Th2细胞因子具有交互调节作用，Th1/Th2的平衡即“免疫平衡”，是指特异性细胞免疫和特异性体液免疫之间的平衡。如上所述，Th1和Th2各有不同的防御功能。它们的正反馈机制对迅速放大机体的免疫功能，尽快有效地启动特异性免疫系统和消除病原体或抗原很有必要。然而，倘若免疫应答的保护使命趋于完成。而机体没有相应的反向调节机制进行有效的阻遏，则势必会造成病理损伤，从而导致相关疾病的发生。

目前认为Th1型细胞因子所介导的细胞免疫在桥本甲状腺炎的发病中起主要作用[2-3]。HT患者血清中IFN-γ、IL-2、TNF-α的水平较健康对照组明显增高，外周血淋巴细胞在刀豆素A的刺激下，其分泌的IL-2和TNF-α水平也明显增加。表明Th1细胞因子（IFN-γ、IL-2、TNF-α）可能与慢性淋巴细胞性甲状腺炎发病有关。IFN-γ对自身免疫性甲状腺炎有促进作用，IFN-γ一方面促进甲状腺内的淋巴细胞浸润。另一方面促进浸润的淋巴细胞和巨噬细胞的激活并释放TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子以及氧自由基的产生，这些物质可造成甲状腺组织的破坏。

3 HT与CD4+CD25+Treg

CD4+CD25+Treg是“天然抑制细胞”，就其功能而言，具有免疫无能性和免疫抑制性两大特性：前者表现为接受抗原刺激后，既不增生也不分泌IL-2等T细胞活化的现象；后者表现为能抑制其他的CD4+和CD8+T细胞亚群及B细胞的活化和细胞因子的分泌。CD4+CD25+Treg发挥免疫抑制作用的可能机制有：（1）通过分泌IL-10、转化生长因子β（TGF-β）等抑制性细胞因子和细胞接触依赖的抑制途径，抑制免疫效应细胞的功能；（2）通过与效应性T细胞竞争性结合IL-2或直接作用，抑制其增殖并促进其无能；（3）通过表达颗粒酶、穿孔素区别性的杀伤或灭活效应性T细胞；（4）诱导抗原递呈细胞（antigenpresen tingcell，APC）向免疫耐受的方向发展。包括：CD4+CD25+Treg可通过细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）信号途径，诱导APC表达吲哚胺2，3二氧化酶（indoleamine 2，3 dioxygenae，IDO），使之成为一致性IDO+APC[4-5]；（5）CD4+CD25+Treg所分泌的抑制性细胞因子通过抑制IL-12、IL-4和干扰素IFN-γ的产生而影响Th1、Th2分化[6]；（6）Foxp3能够直接与转录因子RORγτ结合而抑制RORγτ介导IL-17A mRNA的转录，从而影响Th17的功能[7]。

有研究报道[8]，HT患者外周血单个核细胞中表达糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子受体（GITR）的CD4+淋巴细胞比例较正常人群增加，同时Foxp3、IL-10、TGF-β等表达也增加。虽然发生炎症的甲状腺组织中表达Foxp3的CD4+CD25+Treg比例增加，但是对淋巴细胞增殖的抑制能力下降，不能下调自身免疫反应和组织破坏，提示HT患者中CD4+CD25+Treg的功能存在缺陷。Nakano等[9]发现，HT患者甲状腺内CD4+CD25+Treg数量较自身外周血中及正常对照组均降低，其中Fas介导的凋亡细胞比例较CD4+CD25+Treg明显增加，说明HT患者甲状腺内的CD4+CD25+Treg对凋亡的易感性增加，凋亡增加并导致其数目减少，从而引起免疫调节功能被抑制，自身反应性T细胞被活化，最终导致HT的发生。Fountoulakis等[10]则研究发现HT患者外周血CD4+CD25+Treg比例虽无明显变化，而CD4+CD25+highHLA-DR细胞的比率增加，认为此现象可能是HT时Treg因试图抑制自身免疫反应性T细胞而产生的一种代偿性反应。以上研究结果显示CD4+CD25+Treg的数量或（和）功能改变在HT发展机制中起着决定性作用，同时在维持自身免疫耐受过程中也起着不可或缺的作用。

4 HT与Th17

Th17是一种近年发现的CD4+T细胞亚群，此亚群细胞由IL-23诱导分化生成，分泌IL-17、IL-6、TNF-α，而不产生INF-γ和IL-4细胞因子[11]。IL-17可以诱导固有免疫炎症细胞因子IL-17、急性反应蛋白、前列腺素E2等表达，与炎症因子TNF-α等呈协同效应，放大其炎症反应；在自身免疫性疾病、慢性炎症反应、肿瘤和移植排斥等过程中发挥重要作用[12-13]。许多实验及临床研究已经证实Th17在自身免疫性疾病中具有重要调节作用，最直接的证据是将EAE患病小鼠的Th17被动转输正常小鼠后，健康小鼠被诱导出严重的实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）[14]。Th17代表一类不同于Th1和Th2的CD4+Th亚群。IL-17A作为Th17分泌的代表性因子，具有强烈的促炎作用：可以诱导促炎细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶表达和急性期反应蛋白产生，引起纽织破坏[15]；和TNF-α有协同致炎作用，并可促进一系列黏附分子表达[16]；参与中性粒细胞增殖、成熟和趋化，对T细胞活化起协同刺激作用。

Th17可能在HT的发病机制中起到了重要作用，其机制可能为：Th17被激活后分泌IL-17A、IL-17 F、IL-22、GM-CSF等多种促炎症因子[17]，它们作用于甲状腺滤泡上皮细胞，可以诱导上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞等分泌多种炎症因子，亦能诱导中性粒细胞与其它炎症因子发生协同作用，增加致炎效应。这些炎症因子作用于甲状腺组织细胞，诱发加重局部炎症反应，导致甲状腺滤泡上皮细胞逐渐被广泛破坏。另有研究提示[18]：HT患者外周血Th17/Treg轴在甲状腺功能正常期即已出现异常，且随着疾病的进展呈动态变化的趋势，在亚临床甲状腺功能减退组开始出现一个质的变化；进一步相关分析显示，Th17/Treg比值与TPOAb、TGAb均呈明显正相关。因此推测，Th17/Treg比值的升高可能在甲状腺自身抗体的产生及其介导的T细胞异常免疫反应过程中发挥作用，从而加重甲状腺组织自身免疫损伤过程。

5 小结

HT是一种公认的器官特异性自身免疫病，具有一定的遗传倾向，但其确切的发病机制仍未阐明。随着科技的进步，与HT相关的免疫学机制逐渐明确，有更多的T细胞家族被发现参与其疾病的发生、发展过程。从以往的Th1细胞因子所介导的细胞免疫；到目前热门的CD4+CD25+Treg的免疫抑制作用；以及近期的Th17、Th9等细胞亚群参与；给HT发病机制提供了新的依据；更重要的是，他们为HT的治疗提供了新的思路和方向。

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2013-07-16）

（本文编辑：田云鹏）

310009 杭州，浙江大学医学院附属第二医院内分泌科

任跃忠，E-mail:renyuezhong@163.com