家族性尿道下裂2系5例

李伯全，王增增，崔小健

家族性尿道下裂2系5例

李伯全，王增增，崔小健

目的:探讨诱发家族性尿道下裂的因素和治疗方法。方法：对2系5例家族性尿道下裂患者分别行一期尿道成形术、阴茎腹曲矫正术治疗。结果：5例中2例术后出现尿瘘，分别于术后6个月行尿瘘修补术、4年后行二期带蒂阴囊正中皮瓣尿道成形术，均治愈。结论：家族性尿道下裂基因易感因素发挥着主要作用，手术矫正是有效的治疗方法。

尿道下裂；家族性；病因素

尿道下裂是小儿常见的先天性泌尿生殖系统畸形,流行病学研究表明近年来尿道下裂的发病率呈逐年上升趋势，但病因不清。因此其病因学的研究日益得到广大学者的重视。其中国内外均有报道部分先天性尿道下裂呈家族性发生。我院1994年6月—2010年9月共收治2系5例呈家族性发病的先天性尿道下裂，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 例1，男，6岁。因尿道外口位置异常于1994年3月就诊。男性外阴，阴茎弯向腹侧，无包皮系带，包皮集中在龟头背侧呈“鹰帽状畸形”，龟头扁平如铲状。尿道外口位于阴茎腹侧中部。阴囊及内容物未见异常。

例2，男，8岁。与例1为堂兄弟，因尿道外口位置异常于1994年5月就诊治。男性外阴，阴茎腹侧畸形，无包皮系带，包皮集中在龟头背侧呈“鹰帽状畸形”，龟头稍扁平。尿道外口位于阴茎腹侧中部。阴囊及内容物未见异常。

例1、2为堂兄弟，均无其他兄弟姐妹。

例3，男，4岁。因尿道外口位置异常于1995年2月就诊。男性外阴，阴茎弯向腹侧，无包皮系带，包皮集中在龟头背侧呈“头巾状”，龟头稍扁平如铲状。尿道外口位于阴茎根部与阴囊连接处。阴囊内可触及左右睾丸。

例4，男，12岁。与例3为亲兄弟。因先天性尿道下裂于2005年6月就诊。男性外阴。阴茎弯向腹侧，包皮集中在龟头背侧呈“头巾状”。尿道外口位于阴囊中缝处。阴囊内可触及左右睾丸。

例5，男，12岁。与例3、4为姨表兄弟。因尿道外口位置异常于2010年8月就诊。男性外阴，阴茎弯向腹侧，包皮系带缺如，包皮集中在龟头背侧呈“头巾状”。尿道外口近于龟头处。阴囊内可触及左右睾丸。

后3例中2例为亲兄弟，且无其他兄弟姐妹；与另1例为姨表兄弟，该例仅有1妹。该3例尚有1姨妈、舅舅，其子代均为女性，均无先天畸形。

5例均来自农村，居住环境无工业污染，化学类农业生产资料接触史不详。祖父母、父母均非近亲结婚，均无外生殖器畸形，亦无相关家族史，如隐睾、先天性睾丸发育不全等。父母双方及其子代均为正常自然孕育，孕前、孕中否认服用特殊性药物史。

1.2 治疗方法 例1行一期尿道成形术，术后出现尿瘘。6个月后行尿瘘修补术；例2行一期尿道成形术；例3行一期阴茎腹曲矫正术，4年后行二期带蒂阴囊正中皮瓣尿道成形术；例4一期行阴茎腹曲矫正术，4年后行二期带蒂阴囊正中皮瓣尿道成形术；例5行阴茎腹曲矫正术治疗。

2 结果

上述5例病例资料分析结果：例1、2患者为堂兄弟，均无其他兄弟姐妹。后3例患者其中2例为亲兄弟，且无其他兄弟姐妹；与另外1例为姨表兄弟，该例仅有1妹。该3例患者尚有1姨妈、舅舅，其子代均为女性，均无先天畸形。该5例均来自农村，居住环境无工业污染，化学类农业生产资料接触史不详；祖父母、父母均非近亲结婚、均无外生殖器畸形，亦无相关家族史，如隐睾、先天性睾丸发育不全等；父母双方及其子代均为正常自然孕育，孕前、孕中否认服用特殊性药物史。5例术后均排尿通畅，随访无尿道狭窄。

3 讨论

男性外生殖器的发育起始于胚胎7～8周，在雄性激素作用下，阴茎及尿道板不断延伸。内胚源性的尿道襞在腹侧中线融合形成尿道，并且近端向远端相继完成融合，在胚胎3个月末形成完整尿道。该过程需要一个正确的基因程序，时间和空间上适时恰当的细胞分化，复合组织的相互作用，依赖酶活性和激素信号转导的激素调解。上述任何环节的紊乱，都可能诱发男性外生殖器的男性化缺陷，包括尿道下裂。

国内研究显示，城市发病率高于农村近1倍，且有地域分布，上海、广东等发病率高，而西藏、青海发病率全国最低[1]。进一步揭示了环境因素的影响。随着分子生物学和微阵列技术的进步和应用，人们发现，对于主导胚胎外生殖器发育的相关染色体基因组，其基因表达异常也是诱发尿道下裂的原因之一。同时发现，有些外环境因素除了有抗雄激素作用外，还参与了干扰上述基因表达的反应。

目前关于先天性尿道下裂的病原学研究认为,先天性尿道下裂的发生多与2个主要因素有关：（1）主导胚胎外生殖器发育的相关染色体基因组异常,可为家族遗传性。有研究证实,X染色体开放阅读框6的突变和转录活化因子3的激活与孤立性发生的尿道下裂有明显相关性[2-3]。其他研究证实的相关基因包括雄激素合成及其作用过程相关基因，如Ⅱ型5α-还原酶的相关基因SRD5A2的突变等。雄激素受体基因外显子的突变,如国内有报道一家系5代14人患尿道下裂,而其中6人被确认为有AR基因第7外显子的突变[4]。性分化相关基因，如近年来广泛关注的SRY基因。最近Thai等[5]又发现了新的染色体易感基因位点7q32.2-q36.1。目前大多数学者认为尿道下裂是多基因相关遗传；（2）激素相关参数异常，可能为孕母体或是胚胎的，抑或是二者的激素相关参数均异常。有关睾酮和双氢睾酮与外生殖器的发育密切相关已得到广泛公认。关于诱发相关激素参数异常而导致先天性尿道下裂的病因学研究，多认为与以下几个因素有关：胎儿睾丸雄激素的分泌异常；在胎儿外生殖器发育过程中，雄激素靶组织对雄激素的敏感性降低或存在拮抗雄激素生物活性的物质，包括雄激素受体的异常、雌激素分布异常等；和/或胎儿睾丸间质细胞过早退化所导致的雄性性状发育过早的停止。近年来大量流行病学研究的深入，发现外环境特别是外源性相关激素的影响与尿道下裂的发生关系密切[6]，包括外源性雌激素、拟雌激素，外源性抗雄激素、孕激素等,其他外环境因素如早产、胎盘因素等。Brouwers等[7]发现,当孕妇为在宫内接受过乙烯雌酚的子代、亲代双方曾接受生育治疗等时，其子代尿道下裂多发。

Fredell等[8]研究认为,仅少数尿道下裂是由于家族性单一基因异常因素诱发的，多数是由多因素造成的，这其中包括基因和非基因因素共同作用。Baskin等[9]提出关于先天性尿道下裂形成的二次打击学说，认为先天性尿道下裂的形成是通过遗传易感性因素和周围环境外源性相关激素共同作用产生的。由此可见，对于家族性尿道下裂的发生应包括两个环节：自身遗传易感性和相关激素参数异常。

丹麦学者[10]通过对5380名尿道下裂患者及其1、2、3级亲属尿道下裂的发生情况进行了调查，发现228名患者的家族成员中至少有1例尿道下裂病史，其母系与父系的2、3级亲属尿道下裂的再显危险率无显著性差异，远系亲属仍有聚集发生现象，母系遗传和父系遗传具有相同的的再显危险率，子代遗传与同代再显危险率相同。并由此认为，对于家族性尿道下裂，与非基因易感因素相比，基因易感因素发挥主要作用。

通过分析本组2系5例家族性尿道下裂，我们发现，其同代间再显率很高（5/5），且未发现明显可诱发尿道发育异常的非基因易感因素。说明在该5例家族性尿道下裂患者中，基因易感因素发挥主要作用。

基因易感性和激素相关参数异常是诱发家族性尿道下裂的两个重要因素。鉴于基因遗传的稳定性，家族性倾向发病率低从侧面反映了激素相关参数异常在家族性尿道下裂发生中的重要作用，亦或与家族性尿道下裂与多基因相关遗传有关。人们也确实发现了多个与尿道下裂发生相关的基因。同时，男性外生殖器发生发育的复杂基因程序也注定了多基因相关的现实可能性。但相对于激素相关参数异常，对于部分家族性尿道下裂患者，基因易感性发挥着“内因”的主导作用，它可以作为独立的诱发因素。本组5例同代间尿道下裂的高再显率，提示了基因易感性的独立诱发特性。对于另一部分家族性患者，则需要外因—激素相关参数异常的参与。

目前关于先天性尿道下裂病治疗主要以手术矫治为主，本组5例均通过手术治愈。对于孕前、孕中尿道下裂的防治，尚未有好的措施。大量流行病病因学的研究，使人们认识到消除外环境致病因素对于预防先天性尿道下裂的重要性。但对于家族性发病者，仍缺乏有效的预防措施。

现代分子生物学、遗传学技术的进步和广泛应用，为研究家族性尿道下裂的发生机理、防治原则提供了新的发展契机。可通过检测家族性聚集发生患者的基因突变位点，来帅选确认可能致尿道下裂的候补基因。同时可以利用蛋白组学检测相关基因表达的异常情况，从而为将来先天性尿道下裂高危人群的筛查、预防等提供一定的分子生物学基础。

[1]吴艳乔,王艳萍,朱军,等.国人尿道下裂的流行病学特征[J].中华泌尿外科杂志，1997,18:753-757.

[2]Kalfa N,Sultan C,Baskin LS.Hypospadias:etiology and current research[J].Urol Clin North Am，2010,37(2):159-166.

[3]Kojima Y,Kohri K,Hayashi Y.Genetic pathway of external genitalia formation and molecular etiology of hypospadias[J].J Pediatr Urol，2010，6(4):346-354.

[4]Chu J,Zhang R,Zhao Z,et al.Male fertility is compatible with an Arg840Cys substitution in the AR in a large Chinese family affected with divergent phenotypes of AR insensitivity syndrone[J].J Clin Endocrinol Metab,2002,87(1):347-351.

[5]Thai HT,Söderhäll C,Lagerstedt K,et al.A new susceptibility locus for hypospadias on chromosome 7q32.2-q36.1[J].Hum Genet, 2008,124(2):155-160.

[6]Yiee JH,Baskin LS.Environmental factors in genitourinary develop-ment[J].J Urol,2010,184(1):34-41.

[7]Brouwers MM,Feitz WF.Risk factors for hypospadias[J].Eur J Pediatr，2007，166(7):671-678.

[8]Fredell L,Iselius L,Collins A.Complex segregation analysis of hypospadias[J].Hum Genet,2002,111(3):231-234.

[9]Baskin LS.Hypospadias[J].Adv Exp Med Biol,2004,54(5):3-22.

[10]Tine H.Schnack1,et al.Familial Aggregation of Hypospadias:A Cohort Study[J].Am J Epidemiol，2008，167(3):251-256.

（收稿：2013-06-20 修回：2013-12-10）

（责任编辑 张亚强）

Etiologic analysis of familial Hypospadias

LI Boquan，WANG Zeng-zeng，CUI Xiao-jian Department of Urology,254 Hospital of People’s Liberation Army,Tianjin（300142）,China

Objective To explore the risk factors for hypospadias.MethodsFive cases of familial hypospadias were retrospectively studied by analyzing the related information of hypospadias phenotype,accompanying other genital malformations,the history of familial hereditary disease family formation,living environment,etc.ResultsCase 1 and case 2 were first cousins.Case 3 and case 4 were brothers,without other brothers and sisters.Case 5 was a cousin of case 3 and case 4,and had only one sister.They had common uncle and aunt,whose familial generation were all females free from deformation.The 5 cases:lived in countryside;without causative factor inducing abnormal growth of urethra;non-consanguineous marriage of grandparent and parents;without family medical history of external deformation;natural gravidity as well as their parents;their parents wre free from related drug-taking in pregnacy.ConclusionThe causative factors of the familial hypospadias are multiple,but the potential effects of genetic susceptibility play the key role.For partial familial hypospadias,the potential effects of genetic susceptibility may be the single and independent factor.

Hypospadias;familial;etiology

R699.6

A

1007-6948(2014)03-0248-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2014.03.008

解放军第254医院泌尿外科（天津 300142）

李伯全；E-mail：libq155@163.com