活血化瘀中药抗肿瘤作用治疗窗探讨

2014-01-22郑贤炳浙江中医药大学附属第一医院杭州310006

浙江中西医结合杂志 2014年2期

郑贤炳郭勇浙江中医药大学附属第一医院杭州 310006

活血化瘀中药抗肿瘤作用治疗窗探讨

郑贤炳郭勇浙江中医药大学附属第一医院杭州 310006

恶性肿瘤；中药；活血化瘀；治疗窗

恶性肿瘤目前已成为危害人类健康的首要疾病。中医药广泛应用于对于恶性肿瘤的治疗，主要治疗原则有：扶正补益法、活血化瘀法、清热解毒法和软坚散结法[1]。多数观点认为，活血化瘀法可以通过改善肿瘤患者微循环障碍和血液高凝状态、直接或间接抑杀肿瘤细胞、抑制肿瘤转移血管形成、对放化疗增敏及增强机体免疫力等多方面起到抑制肿瘤复发转移的作用。但也有学者担心活血化瘀会通过疏通肿瘤周围组织血管、促进肿瘤血管生成、加速肿瘤细胞增殖等方面使肿瘤加快转移。笔者认为，活血化瘀法存在着抑制和促进肿瘤复发转移的双重作用，因此，研究活血化瘀法抗肿瘤有效治疗窗，合理应用活血化瘀中药尤为关键。

1 血瘀证解读

1.1活血化瘀与高凝状态恶性肿瘤患者存在血液高凝状态，其与肿瘤造成血管内皮细胞损伤、凝血系统激活、血小板激活与聚集、抗凝活性降低等因素有关[2]。其中，血小板对肿瘤的转移起到关键作用，活化的血小板能与肿瘤细胞、纤维蛋白等形成包被体[3-4]，这种新生成的癌栓使肿瘤细胞能够抵御血流的高剪切力，并在机体免疫防御系统的攻击下存活下来。恶性肿瘤细胞参与活化聚集血小板的过程，而形成的微小癌栓则进一步加重血液的高凝状态。高凝状态下血流缓慢，血流淤滞使癌细胞从血管轴心向管壁迁移，并停留在管壁上，增加了肿瘤细胞向组织侵袭的机会，从而发生远处转移和扩散[5]。

多数观点认为肿瘤患者的血液高凝状态与中医学的“血瘀证”具有相关性。有研究发现川芎嗪注射液能够使恶性肿瘤患者血小板数量、平均体积下降，高切变率下全血黏度降低，血浆6-k-PGF-α浓度增加，并据此认为川芎嗪注射液能影响血小板功能而改善血液高凝状态[6]。事实上，活血化瘀法确实可以通过抗凝、抑制血小板活性、促纤溶、抗血栓等方面改善肿瘤患者血液流变性，降低血黏度，清除微循环障碍，从而减少肿瘤的复发转移[7]。

1.2反瘀血论肿瘤为一种复杂的全身性疾病，我们必须对其局部病灶和全身循环血液中的微小癌栓分开加以认识。微小癌栓引起的肿瘤患者血液高凝状态主要是针对其外周的血液循环状况，而对于肿瘤病灶本身，从瘀论治却难以得到支持。肿瘤通过分泌大量的血管内皮生长因子（VEGF），刺激新生毛细血管生成，使肿瘤组织相对正常组织有更丰富的血流量[8]，并不断地从血液中吸取养分促进自身生长，其内部的血流速度要远快于正常组织，这与肿瘤患者外周血流缓慢情况迥异。其次，从构成上看，我们认为瘀血多为血行脉外，而肿瘤内部为肿瘤细胞及其支持骨架构成，并无瘀血块[9]。

肿瘤的转移过程，包括原发瘤的增殖、脱落；肿瘤细胞侵入微血管或淋巴管；与血小板互相作用,形成微小癌栓附着在内皮表面；移出血管，增殖并血管化形成转移灶[10-11]，其中肿瘤细胞的黏附作用是转移的重要环节。转移的发生首先需要肿瘤细胞从原发黏附部位脱离，故黏附可抑制转移[12]。而就肿瘤患者局部病灶内部血流加快的状况同外周血高凝状态的异质性而言，活血化瘀在改善外周血高凝状态、降低血黏度、减少肿瘤细胞与外周血管内皮细胞黏附的同时，是否参与了促进肿瘤细胞从原发病灶脱离并加速其转移，从目前活血化瘀对肿瘤复发转移的双重作用来看，也值得关注。

2 活血化瘀中药应当适量应用

在中医活血化瘀类药物中存在着各种活血强度不一的药物，而对同一种药物或其提取物进行的诸多实验研究中，也存在着实验剂量的差异性。笔者认为，这种药味、药量的差异是决定实验最终结果是促进还是抑制肿瘤转移的重要因素。周丽红等[13]以0.5mg/（kg·d）、1mg/（kg·d）、2mg/（kg·d）给三组荷C26肠癌小鼠尾静脉注射丹参酮ⅡA1周，发现三个剂量的丹参酮ⅡA均能明显抑制瘤体的生长、微血管生成和的表达。陈坚等[14]以1mg/（kg·d）、5mg/（kg·d）、10mg/（kg·d）3种剂量的丹参酮ⅡA磺酸钠给荷胃癌裸鼠腹腔注射，连续2周，结果发现低剂量组瘤重低于对照组，中高剂量组瘤重反而明显增加，三个干预组微血管密度（MVD）、血管内皮生长因子（VEGF）表达上调。尽管两个实验得出了两种截然相反的结果，但我们发现，后一个实验所用的药物剂量和作用时间要大于前一个实验。根据两个实验的结果，活血化瘀法治疗肿瘤，似乎存在着低剂量抑制肿瘤转移而高剂量促进转移的可能[15]。同时，更有进一步的回顾性研究发现，益气生血方剂中活血化瘀强度与气血双亏型胃癌转移率之间存在着较强的正相关，提示气血双亏型胃癌转移率随活血化瘀作用加强而增高[16]。因此，活血化瘀中药应当适量应用。

3 活血化瘀中药应当辨证应用

辨证论治是中医治疗疾病的精华所在，血瘀证本身就是一个复合证型，在寒凝、热毒、痰浊、外伤或气虚、气滞、阴虚、阳虚等内外致病因素作用下，产生气虚血瘀、气滞血瘀、寒凝血瘀、热毒血瘀等不同亚型。因此，对于肿瘤患者，不能一味地运用活血化瘀法，仍当根据患者表现出来的血瘀症状辨证用药。研究发现，对于气血双亏型胃癌患者，其血小板数量和聚集性下降，纤维蛋白含量及凝血功能降低，纤溶增强。过多地应用活血化瘀中药会更加削弱血小板对血管内皮的营养作用[17]，使抵御瘤细胞侵入及穿出血管的内皮细胞和基底膜完整性破坏且不易被修复，从而使肿瘤更加容易转移。另有研究对红细胞免疫低下的BALB/C小鼠使用活血化瘀方药，结果发现活血化瘀药物对肿瘤转移的抑制作用很大程度上取决于红细胞免疫功能的正常与否[18]。因此，笔者认为机体免疫力是影响肿瘤复发转移的重要因素，对于虚证患者，不宜过多使用活血化瘀中药。

4 活血化瘀药应当配伍应用

活血化瘀药存在耗气破血之弊，大量使用活血化瘀药必然造成血管内皮细胞损伤，甚至造成血管破裂出血，这样更容易使肿瘤细胞侵出血管，在组织中生长、繁殖。同时，过多地应用活血化瘀药会损伤脾胃，损伤人体正气而削弱对肿瘤的抵抗力。有研究发现三棱、莪术可能促进移植性肝癌大鼠VEGF的表达，配伍白芍、黄芪后，则能降低模型大鼠血清VEGF的表达，抑制肿瘤生长[19]。通过同白芍、黄芪的配伍，以益气养阴缓解三棱、莪术的烈性，充分发挥了三棱、莪术的正面功效，起到抑制肿瘤生长的作用。因此，我们认为活血化瘀不应单独使用，只有通过复方配伍趋利避害，才能发挥其抗肿瘤转移的作用。

5 活血化瘀中药配合化疗应用

现代医学观点认为，乏氧的肿瘤细胞能分泌低氧诱导因子，促进血管内皮生长因子的分泌，从而诱导肿瘤血管生成，使肿瘤获得充足的供养并不断生长。血管正常化理论[20]认为，适量的抗血管生成药的应用可以促使肿瘤血管正常化，增加血流供应，改善乏氧状态，并通过血管的疏通使抗肿瘤药物能充分地到达肿瘤组织从而发挥治疗效果。该理论充分解释了抗血管生成药同化疗联用的效果大于单用的临床事实。

一些新的观点认为，适量的活血化瘀中药同样具有促肿瘤血管正常化的作用[21]。对灯盏细辛的实验研究发现，该药有促肿瘤“良性血管生成”的作用，表现为血管均匀扩张，密度适度增加，无灶性出血，无结构紊乱，为清除致癌因子和增加局部免疫应答提供了血流疏散和冲洗的条件[22]。

活血化瘀中药可以同化疗配合应用。有研究运用活血化瘀法（丹参、桃仁、蛇舌草、三棱、莪术等）配合化疗治疗消化道肿瘤39例[23]，其抑瘤率、生存率均明显高于单纯化疗组。因此，笔者认为，通过活血化瘀中药疏通血管、增加良性血管增生，使免疫分子及化疗药物能充分到达肿瘤组织，从而提高化疗的抗肿瘤作用。

6 活血化瘀中药分阶段应用

临床实践发现，对恶性肿瘤的治疗大致可分为围手术期、辅助放化疗期、随访观察期及晚期姑息治疗期4个阶段[24]。而中医药，尤其是活血化瘀中药在各阶段发挥的作用不一。围手术期，活血化瘀药可以改善手术所造成的气滞血瘀症状，但术后患者多气阴耗伤，因此该阶段扶正益气养阴药的配伍必不可少；辅助治疗期，主要是辅助化疗阶段，化疗可以进一步杀灭组织及循环血液中残存的癌细胞，活血化瘀中药通过疏通血管，减少血小板参与的微小癌栓的形成，使残存的癌细胞充分暴露在化疗药物和机体免疫分子的作用下，从而起到化疗增敏作用；随访期，此时患者体内仍可能存在着极少量的肿瘤细胞，其证候状况较为复杂，该阶段运用活血化瘀药尤须符合辨证，尽管患者可能表现出来的血瘀症状并非因肿瘤本身引起，但我们可以通过祛邪以扶正，调体质，改善内环境，提高机体免疫力从而减少肿瘤细胞的种植；姑息期，该阶段患者的身体状况存在着较大的差别，此时活血化瘀药物的运用应把握三点原则，即在血管正常化理论的指导下配合化疗，严格辨证的基础上斟酌药物剂量，充分考虑患者一般情况的前提下注意扶正。

7 小结

活血化瘀法存在着抑制和促进肿瘤复发转移的双重作用，其原因可能与肿瘤患者局部病灶与全身血液循环的异质性及肿瘤患者的不同体质对于活血化瘀剂量的耐受差异等因素相关。因此，活血化瘀法的应用应当把握其有效治疗窗，只有在充分考虑用药剂量、辨证、配伍、配合化疗及分阶段应用的前提下才能发挥其抗肿瘤作用。

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