糖尿病并发急性胰腺炎发病机制研究进展

向旭 朱海杭

近年来，糖尿病的患病率在世界范围内迅速增长，已成为全球发病率最高、对人类健康威胁最严重的疾病之一。糖尿病患者中有相当一部分并发急性胰腺炎。有研究表明糖尿病是导致胰腺疾病的高危因素之一[1-2]，如胰腺炎、胰腺癌等，严重影响了患者的生活质量及血糖控制。本文就糖尿病并发急性胰腺炎的研究进展作一综述。

一、糖尿病并发急性胰腺炎的临床特点

糖尿病并发的急性胰腺炎往往较严重，且多数病例症状不典型，给诊断带来困难。糖尿病患者若出现急性并发症如酮症酸中毒、乳酸酸中毒、高渗性高血糖状态时可表现为腹痛，但多先有恶心、呕吐症状，后出现腹痛，一般无压痛、反跳痛。而合并急性胰腺炎时，腹痛常为本病的主要表现和首发症状，疼痛部位多位于中上腹，可向腰背部呈带状放射，取弯腰抱膝位可减轻疼痛。疼痛性质可为钝痛、刀割样痛、钻痛或绞痛，呈持续性，可有阵发性加剧，不能为一般胃肠解痉药缓解。恶心、呕吐及腹胀则多在起病后出现，有时颇频繁，吐出食物和胆汁，呕吐后腹痛并不减轻，少数病情严重病例可出现低血压或者休克。因此，遇到有腹痛的糖尿病患者，应认真查体，并完善辅助检查，根据临床表现、实验室及影像学检查来综合判断是否合并急性胰腺炎。

二、糖尿病并发急性胰腺炎的发病机制

1．胆囊排空障碍：糖尿病可引起胆囊排空障碍，容易继发胆石症，胆石嵌顿于胆总管下端或胰胆管共同通道时可引起胆汁反流，激活胰蛋白酶导致胰腺腺泡损伤。有研究[3-5]显示，糖尿病患者胆囊炎、胆石症发病率明显较正常人群增高，可能由于糖尿病自主神经病变使胆囊神经受累，胆囊运动迟缓，影响胆汁规律性排泄，从而导致胆结石形成。Güliter等[6]应用超声测定88名糖尿病患者和68名正常对照者餐前、餐后胆囊的体积，发现糖尿病患者空腹胆囊容积增大，胆汁排泄分数降低。Ding等[7]则发现糖尿病患者血管壁中阳性物质沉积导致动脉狭窄可致胆囊排空障碍。此外糖尿病时CCK-A受体低表达也可能是胆囊运动迟缓的原因之一[8]。

2．胰管阻塞：糖尿病高血糖、高渗、酸中毒时，细胞膜外严重脱水，胰液黏稠，从而导致胰管梗阻。胰管梗阻可使胰液外流受阻，胰管内压增高，产生腺泡损伤[9]。有动物实验研究报道，分别结扎胆管和胰管也可引起急性胰腺炎，提示虽然无胆汁反流，胰管梗阻同样是一重要的致病因素。

3．Oddis括约肌功能障碍：胆总管末端和胰管末端的环形平滑肌与肝、胰壶腹周围的环形平滑肌一起合称为Oddis括约肌，又称肝胰壶腹括约肌，具有控制胆汁和胰液排放的作用。糖尿病患者常合并Oddis括约肌功能障碍，主要表现为空腹状态下Oddis括约肌紧张度增加，使胆汁、胰液排泄不畅，可造成胆道和胰管间相互反流及十二指肠液向胰管内反流，进而激活胰酶导致急性胰腺炎。

4．胃肠激素紊乱：糖尿病时，胃肠激素分泌常发生紊乱[10-11]，促胆囊收缩素升高可促使胰腺腺泡细胞分泌胰酶，原本位于细胞顶膜融合部位的酶原颗粒受到激活后移位散布于整个细胞胞质内，这时腺泡细胞即呈空泡状，因为酶原颗粒已被排空。释放的胰蛋白酶再激活其他胰酶，包括胰脂肪酶、淀粉酶、糜蛋白酶、磷脂酶A2(PLA2)、弹力蛋白酶、羧基肽酶、核酸酶等，从而引起胰腺的自身消化。

5．胃肠运动障碍：糖尿病时常伴胃肠动力低下[12]，如胃轻瘫、胃潴留等。而胃肠功能障碍在胰腺炎的发生和发展中起着重要作用。有研究表明，胃肠功能障碍是胰腺炎并发感染及多系统器官衰竭的重要促发因素，也是促进胰腺炎向重症转化的重要因素。恢复胃肠动力是缓解胃肠功能衰竭最初和最关键的途径。

6．高脂血症：糖尿病患者由于糖代谢紊乱容易导致脂代谢紊乱，出现高脂血症，当并发酮症酸中毒时血脂升高更明显。2型糖尿病血脂紊乱以高三酰甘油血症、低HDL-C水平、高LDL-C水平为特点[13-15]。高脂血症易导致胰腺炎，其机制可能如下：(1)三酰甘油(TG)分解产物及游离脂肪酸增加，对腺泡细胞直接产生损伤；(2)高TG血症时酶原向导管管腔释放受阻，酶原与溶酶体水解酶形成大空泡，激活胰蛋白酶原，引起腺泡细胞自身消化，促使胰腺炎进一步发展；(3)高TG时血液黏稠度和Ⅶ因子活性均升高，血流动力学异常，易于形成血栓，造成胰腺微循环障碍，导致胰腺细胞组织的缺血和坏死。

7．胰腺微循环障碍：长期高血糖和酸中毒可使组织低灌注，导致胰腺缺血、缺氧，出现微循环障碍，进而造成胰腺细胞损伤及组织酶释放而引起胰腺炎[16]。胰腺微循环障碍的主要机制包括：(1)多元醇通路的激活；(2)AGEs及其受体；(3)蛋白激酶C信号通路激活；(4)蛋白激酶A活性降低；(5)氧化应激反应；(6)细胞因子等。胰腺微循环障碍的发生和发展是多种因素共同作用的结果，长期高血糖使AGEs水平上升，AGEs与其特异性受体结合后耦联蛋白激酶C，引发氧化应激反应，产生一系列细胞因子，从而导致胰腺微循环障碍。

8．继发感染：糖尿病患者由于长期高血糖导致机体免疫功能低下，中性粒细胞减少，内环境紊乱，容易继发感染。感染又激活巨噬细胞引起高细胞因子血症，在内毒素、TNF-α及IL-1的诱导下，IL-6、IL-8再度被释放，IL-8趋化吸引更多的中性粒细胞积聚于胰腺、肺及其他组织内，造成多器官功能衰竭。

9．十二指肠液反流：糖尿病患者若出现急性并发症如酮症酸中毒、乳酸酸中毒、高渗性高血糖状态时可因反复呕吐使十二指肠内压力增加，引起肝胰壶腹部括约肌松弛，十二指肠液反流入胰腺引起炎症。

三、结论与展望

糖尿病并发急性胰腺炎是多种因素共同作用的结果，其危害较大，必须引起足够重视。对于糖尿病患者出现腹痛、恶心、呕吐等症状，应关注血尿淀粉酶等指标，警惕急性胰腺炎的可能，尤其是酮症酸中毒患者。糖尿病合并胰腺炎患者应早期做出诊断，密切关注血糖、血脂变化，积极控制血糖、血脂，警惕酮症酸中毒，预防各种并发症的发生，可有效提高治愈率，目前其发病机制还不完全清楚，迫切需要对其发病机制进行更为深入的研究，为进一步治疗糖尿病合并急性胰腺炎提供方案。

参 考 文 献

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