心房颤动及复律药物的研究新进展

李伟扬 陶昆 潘秀丽 卢统庆 乔智力

综 述

心房颤动及复律药物的研究新进展

李伟扬 陶昆 潘秀丽 卢统庆 乔智力

作者单位：157011 黑龙江省牡丹江市，牡丹江医学院红旗医院心内科（李伟扬、卢统庆、乔智力），医保科（陶昆）；牡丹江医学院临床医学院（潘秀丽）

心房颤动； 心脏复律； 药物； 伊布利特

心房颤动（atrial fibrillation，AF）是一种心房快速紊乱的心律失常，是一种以心房不协调活动而导致心房机械功能恶化为特征的室上性心律失常，也是目前临床上最常见及危害最严重的心律失常之一，可引起血流动力学发生改变和脑栓塞等严重并发症，因此，房颤已成为心律失常领域的研究热点。

世界范围内有3%～5%的人群发生房颤。普通人群发病率为0.7%～1.0%，65岁以上人群发病率约5%，80岁以上老年人发病率高达8%～9%。冠状动脉旁路移植手术后患者并发房颤约为30%，瓣膜术后并发房颤高达60%，严重心血管疾病患者的房颤发生率达40%。房颤患者死亡率及致残率高。房颤时丧失了心房的辅助泵作用，心功能明显受损，使心输出量下降15%～35%。房颤随着年龄增长其发生率明显升高，特别是增加了脑卒中风险，已经被定义为日益增多的“流行病”。现就房颤的病理生理机制及房颤的心脏复律药物加以阐述。

1 房颤的发生机制

2010年欧洲心血管病学会（ESC）公布的房颤治疗指南将其分成5类：初发性房颤、阵发性房颤、持续性房颤、慢性持续性房颤、永久性房颤。房颤经历了经典的“多发微波折返”、“快速发放冲动灶”、“局部静脉灶驱动伴颤动样传导”到新近的“肺静脉-左心房折返”等学说。局灶异位激动主要参与了房颤的发生，多发性子波折返是房颤得以维持的主要机制。

目前的研究表明，心房颤动发生机制的病理基础主要与心肌纤维化及心房肌组织含量减少有关，认为左房越大，心肌间质纤维化越重，健存心房肌组织及细胞数目含量越少，细胞变性、细胞连接破坏越重，细胞外基质重塑越明显，心房肌不应期的差别就越显著，从而造成IMP-2、MMP-2、CVF-1等因子表达减少[1]，同时扩张的心房可造成RAAS系统等分子途径的激活，共同促使心房颤动的发生和维持。

1.1 分子生物学机制 房颤是一种进行性疾病，开始为阵发性，后多转变为持续性或永久性。在病程中心房发生了结构和分子生物学的改变，这种改变称为心房重构。心房重构的早期改变表现为电生理及离子通道特征发生变化，称为电重构；而晚期则表现为心房的纤维化、淀粉沉积、细胞凋亡等组织结构改变，称之为结构重构。

1.1.1 心房电重构 已有研究表明，心房电重构是房颤发生和维持的重要机制，而细胞内钙稳态异常则是启动心肌细胞电生理重构的重要机制。心房电重构包括心房有效不应期及动作电位时程缩短、不应期离散度的增加，使冲动传导波长缩短而形成折返，促使房颤得以发生和维持。而细胞跨膜离子流的改变是心房电重构的基础，其中L型钙离子通道是最重要的跨膜内向离子流，其与钾离子通道一起构成动作电位平台期，维持2相内向电流和外向电流的动态平衡。因此，提示以L型钙通道降低为主的电重构易导致心房肌发生颤动[2]。上述变化产生心肌电活动传导异常，导致局部心肌激动传导速度减慢、路径复杂，从而促进房颤的发生和维持。

1.1.2 心房结构重构 心房结构重构主要表现为心房肌细胞超微结构改变和心肌间质的纤维化，以及胶原纤维重新分布。细胞水平表现为心房肌细胞肥大、核周糖原堆积、心房肌细胞溶解和心房连接蛋白的改变；分子水平则表现为结构蛋白和收缩蛋白降解、缝隙连接蛋白排列紊乱及离子通道蛋白的降解等。有学者认为心房缝隙连接蛋白的改变是维持房颤的主要基质[3]。从宏观上看心房结构重构表现为心房扩大。

1.2 炎症与房颤 Demelli等在用胺碘酮转复房颤过程中发现，房颤患者与健康人相比CRP水平高，转复成功者CRP水平较失败者低，提示CRP在房颤的维持中起着重要作用。

1.2.1 炎症因子 Boos等[4]研究表明，房颤患者的血清IL-6、TNF-α水平高于窦性心律者。临床研究发现，IL-6的水平在冠状动脉搭桥术后6 h达到高峰；CRP水平术后第2天达到高峰；补体系统术后2～3 d达到高峰。提示房颤患者不仅存在广泛的炎症过程，而且炎症与房颤之间有一定关系。阵发性房颤和持续性房颤患者CRP均增高，但后者的CRP水平更高。炎症在房颤的发生及维持中起着非常重要的作用，因此，探讨研究炎症与房颤的关系对于房颤的预防及治疗有着非常重要的意义。

1.2.2 血栓负荷 患者无论有无器质性心脏疾病，房颤发生时均可引起血液高凝状态，导致脑卒中的风险明显增加。在一项77例房颤患者的队列研究中，证实了升高的血浆IL-6水平是脑卒中及死亡的独立预测因子，且CRP及P-选择素水平与左房高回声波独立相关。新近的一项前瞻性研究显示，左心耳血流速率是房颤患者血栓形成的独立危险因素，并且在平均（24±15）个月的随访中，有左房高回声波房颤患者的栓塞事件显著升高。炎症促进血栓负荷的原因可能与其刺激血小板形成、增加凝血酶的敏感性及促进纤维蛋白原的转化有关[5]。

1.3 炎症与心房重构 炎症导致心肌间质纤维化、电传导的不均一，可能导致局部传导阻滞或折返。有研究显示，心房细胞及间质炎性过程可直接引起膜电位波动，引起触发活动[5]。Toutouzas等研究认为，炎症和氧化应激有助于房颤的电重构，特别在房颤“连缀”现象和触发房颤复发中可能起到了重要作用。新近研究显示[6]，阵发性房颤P波离散度及hs-CRP水平均显著高于对照组。研究表明，hs-CRP与P波离散度与房颤正相关，进一步证实了炎症在心房电重构中所起的重要作用。研究显示，炎症还与房颤的组织重构相关[2]，CRP水平和房颤的类型、心房扩大的程度正相关，从而反映了房颤、炎症和心房组织重构之间的关系。

1.4 分子遗传学机制 早在1928年Wolff和White就观察到房颤发病呈家族聚集倾向。国内从1979年来有家族性房颤的报道。

1.4.1 常染色体显性遗传 国内报道的房颤家系共有10余个，国外因特网调查美国50岁以下的家族性房颤100多位，其他国家先证者15个。见于：①10号染色体基因变异：1997年Brugad等对6个常染色体显性遗传房颤家系进行了基因分析，将相关基因定位在染色体10q22-q24区域上。②11号染色体基因变异：2003年，我国学者陈义汉等[7]在《Science》杂志上报道了中国一房颤家系KCNQ1基因S140G突变，KCNQ1基因定位在染色体11pl5.5区域。

1.4.2 常染色体隐性遗传 Oberti等[8]对一例常染色体隐性遗传房颤患儿进行了研究，将相关基因定位在染色体5p13。患儿胎儿期发病，伴有新生儿猝死、室性心律失常及心肌病表现，父母为杂合子，无房颤，心电图P波增宽。

随着基因相关分析及基因定位克隆技术的应用，越来越多的研究发现房颤发病与多个基因的多态性有关，包括编码心肌细胞离子通道基因，即钾离子相关通道KCNN3和Ik-Ach基因、钠离子相关通道SCN5A基因及钙离子相关调控蛋白SLN基因。还发现一些非离子通道蛋白基因，如RASS相关基因、炎症相关基因、NPPA和ZFHX3基因等多态性也与房颤发生有一定的相关性。Gai等[9]最近又在汉族高血压心脏病人群里发现TIMP2-418G＞C基因多态性和房颤发病相关。随着“人类基因组计划”的推进，对房颤的本质认识将会更上一个新的台阶。

2 房颤治疗

《2010年ESC房颤指南》开创了以降低死亡率为直接治疗目标的新时代，即从根本上逆转房颤危害，达到“三降三升”：降低死亡率、住院率、脑卒中率，提高生活质量、心功能及活动耐量。在新治疗目标的驱动下，房颤治疗的新策略调整为抗凝治疗、率律治疗和上游基质治疗。由于能有效降低死亡率，抗凝治疗一跃排在治疗总策略的第一位。抗凝和上游治疗能降低死亡率，率律治疗主要缓解症状。理论上，恢复并维持窦性心律效果更佳，但应从患者机体的整体进行权衡，因人而异、因病而治。房颤的治疗要与时俱进，在紧跟指南、理解指南的基础上采取个体化治疗。

2.1 抗凝治疗 血栓栓塞性并发症是房颤致死、致残的主要原因，其中脑卒中是最为常见的表现类型。因此，预防卒中的新发与复发应成为房颤患者综合管理策略中的重要内容。对于发生卒中风险增高的患者，必须合理应用抗凝药物，加强血栓栓塞并发症尤其是卒中的预防具有重要的意义。

2.1.1 抗凝药物 《2010版ESC房颤指南》规定，有卒中和房颤复发危险因素的患者，在复律之后无论其是否能够维持正常的窦性心律，都必须长期坚持口服抗凝治疗。2012版指南指出[10]，对房颤患者的抗凝措施必须依据CHA2DS2-VAS评分来选择。对于CHA2DS2-VAS评分≥2的患者，需要进行新型口服抗凝药物治疗。新型口服的抗凝药物有华法林、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等。

房颤发作时间小于48 h的患者必须在全身肝素化的状态下进行复律治疗，而且复律之后需要应用低分子肝素。如果患者有卒中的危险因素，则需要在复律之后开始口服抗凝治疗，并终身维持，而普通肝素或低分子肝素要继续用至INR达到2.0～3.0为止。对于发作时间大于48 h或者发作时间不明确的患者，在复律之前必须行经食管心脏超声检查，以明确心脏内是否有血栓形成，或复律前先接受有效抗凝治疗3周。

用药过程中，需要及时监测INR。基于低INR时的中风危险性与高INR时出血危险性增加之间达到的平衡，对于非瓣膜性房颤患者，INR 2.0～3.0可能是预防中风和全身栓塞的理想范围。

2.1.2 左心耳封闭术 目前，左心耳封闭术为房颤患者抗栓治疗提供了一种新选择。尤其是存在凝血机制障碍、出血倾向及高风险等抗凝治疗禁忌证或不愿口服抗凝药物的患者，左心耳封闭术更具有重要的临床价值，它可以替代华法林等口服抗凝药而有效预防房颤患者血栓栓塞事件。但对年轻患者实施封闭术，存在远期导致左心房增大、房颤甚至非心耳血栓的风险。对于存在华法林服用禁忌的患者，2011年ESC年会上公布的ASAP试验进一步表明，左心耳封闭术后不服用华法林是安全可行的[11]。

2.1.3 阿司匹林 对CHADS2评分为1分，不适于或不接受抗凝药物治疗的房颤患者选用阿司匹林（75～100 mg，qd）治疗，CHADS2为 0 分者一般无需阿司匹林治疗。

2.2 上游治疗 《2010年ESC房颤指南》首次将上游治疗正式肯定为房颤治疗的新策略、新方法。所谓上游治疗，即用非抗心律失常药物预防和治疗房颤的一种新方法。针对房颤的高危患者或是已发生过阵发性房颤者，减少其首发或复发率，阻滞其进展为永久性房颤。大量循证医学的资料已证实，调脂药物、ACEI、ARB及螺内酯等对房颤的治疗具有意想不到的疗效。上述药物均可以减少心肌纤维化，减轻心房肌电活动的异质性，减轻房颤发生的基质。

2.2.1 抗RAS药物 在房颤中这类药物的作用不仅与其抗心律失常作用相关，也与其具有抗炎效应相关。动物模型研究显示，坎地沙坦、卡托普利可以预防心房有效不应期的缩短，抑制心房的早期重构[12]。有研究表明，ACEI、ARB抑制房颤的发生，一方面可能与逆转心房结构重构和电重构有关，同时，ACEI和ARB对房颤的抑制可能是通过抗炎和抗氧化作用来实现的[13]。二者与抗心律失常药物联合应用时，可减少房颤复发率达45%～50%。ARB还使心血管病死亡、脑卒中和心肌梗死的发生率降低42%。早期给予ACEI，可以显著减少无明显心脏病阵发性房颤患者转为持续性房颤的概率。

2.2.2 他汀类药物 调脂药物可降低心血管病的危险，不仅降低低密度脂蛋白胆固醇，还降低CRP水平，减轻血管炎症反应。动物模型的研究发现，阿托伐他汀可以降低CRP水平、缩短房颤时程、延长心房有效不应期并减少心房组织的炎症。在临床研究中，他汀可以显著减少孤立性房颤的再发，使冠心病患者发生房颤的风险降低。对行消融术的阵发性或持续性房颤者，术前给予他汀类药物，可以显著提高手术成功率[14]。临床研究也证明，他汀能预防房颤复发，尤其是房颤术后患者[15]。他汀可降低心力衰竭患者新发房颤的20%～50%，还能使置入永久起搏器患者房颤的发生比例降低57%[16]。因此，上游基质治疗不可低估。ACEI、ARB和他汀类药物等具有抗炎作用的药物，可能成为控制房颤的一种新的治疗策略。

2.2.3 多不饱和脂肪酸 Lauren等的研究显示，在右房与右室同时起搏（2周）的犬中，Ω-3多不饱和脂肪酸治疗组与安慰剂治疗组比较，房颤诱发率低，且持续时间短。提示Ω-3多不饱和脂肪酸不仅具有抗炎及抗氧化作用，而且还可抑制心房组织结构重构。

2.2.4 螺内酯 为特异性的醛固酮拮抗剂，可从受体水平阻断醛固酮的作用[17]。研究发现醛固酮还能上调心肌成纤维细胞内皮素受体，具有抗房颤的作用[18]。

近年的资料表明，ACEI、ARB等药物与抗心律失常药物联合应用，使高血压、心肌梗死、电转复、心衰患者的房颤风险分别下降23%、11%、51%、32%。此外，这些药物联合应用还能减少房颤的复发率。

2.3 心脏复律 《2010版ESC房颤指南》指出：治疗房颤的目标是减轻房颤的相关症状。在我国，抗心律失常药物仍然是治疗与转复房颤的主要手段之一。药物复律的主要危险是抗心律失常药物的毒性，如胺碘酮的不良反应包括心动过缓、低血压、视力障碍、甲状腺功能异常、恶心、便秘、静脉炎等，而奎尼丁由于疗效欠佳而副作用发生率较高，已不作为一线推荐药物。

2010版指南肯定了胺碘酮、氟卡尼、普罗帕酮以及伊布利特等药物对心律转复的疗效。其中特别指出，在中短期时间内，胺碘酮并没有明显的转复作用，跟氟卡尼和普罗帕酮相比，胺碘酮的起效时间要晚数小时。指南首次明确规定，没有结构性心脏病的患者，首选的复律药物是氟卡尼、普罗帕酮和伊布利特，但当患者同时患有结构性心脏病时，首选的药物则是胺碘酮。

2.3.1 伊布利特（Ibutilide） 近年研究表明，Ibutilide是一种速效、安全、具有独特离子通道活性新的Ⅲ类抗心律失常药物。作为一种能有效终止房扑和房颤的静脉用药，与其他治疗房颤及房扑的药物相比具有起效快、疗效高、代谢快等特点。尤其对2周内的房扑和房颤转复成功率明显高于慢性房扑和房颤。静脉给予Ibutilide 1～2 mg后30～40 min起效。与电复律相比，不需要进行麻醉，使用更为方便、安全，且肝肾功能不全者无需调整剂量。静脉应用Ibutilide后会使心室率减慢，这是预测复律成功唯一有价值的指标。2000年Varriale和Sedlighi[19]报道Ibutilide转复34例AF/AFL伴有心力衰竭患者的总成功率可以达到79.4%，对血流动力学及心功能无影响，具有良好的耐受性。

Ibutilide作为新型钾通道阻滞剂，治疗心律失常的主要离子基础是抑制复极时快速激活的延迟整流钾（Ikr）电流，有别于其他Ⅲ类抗心律失常药物，还具有促进平台期缓慢钠离子内流和钙离子内流的作用，抵消了部分钾外流的作用，使心肌细胞动作电位平台期延长。延长心肌动作电位时程，延长QT间期和有效不应期，影响整个复极过程，起到抗心律失常的作用。Ibutilide对于心房的作用比心室更为明显，其作用强10倍，可使心房肌的有效不应期延长90%～110%。Ibutilide将成为今后房扑和房颤转律治疗的重要药物。

2.3.2 导管消融 在肺静脉局灶起源机制学说指导下，近10年来，“肺静脉电隔离术”治疗心房颤动在临床上取得了巨大的成功[20]。新指南明确指出，导管消融仍然是药物治疗后仍有临床症状患者的二线治疗。

2.3.3 直流电复律 房颤伴心肌缺血、症状性低血压、心绞痛、心力衰竭、预激综合征、快速心室率药物治疗无效时，或患者血液动力学状态不稳定，或症状难以耐受时应施行电复律。一般≥200 J。为避免损伤心肌，两次电击时间间隔不应小于1 min。直流电复律的主要危险是栓塞和各种心律失常。

2.3.4 外科手术 2005年Cox等首次报道了在胸腔镜辅助下胸壁小切口行肺静脉隔离及左心耳切除，27例患者中18例为阵发性房颤，3个月后91%的患者无房颤复发，65%的患者停用抗心律失常药物。2008年Edgerton等报道，在胸腔镜辅助下小切口行双侧肺静脉隔离和部分自主神经节丛（GP）消融，术后随访6个月，无房颤复发率，阵发性房颤、持续性房颤患者分别为83.7%和56.5%。2010年Yilmaz等[21]报道，完全胸腔镜下对30例房颤患者（包括阵发性、持续性和永久性房颤）行双侧肺静脉隔离、GP消融和左心耳切除，平均随访11.6个月，77%的患者无房颤复发。国内屈正等[22]率先开展全胸腔镜下双侧肺静脉射频消融并左心耳切除术治疗单纯性房颤，对9例患者进行了3～12个月的随访，其中8例患者始终维持窦性心律。北京安贞医院2007-2009年对85例孤立性房颤患者（包括阵发性、持续性）行双侧肺静脉隔离、GP标测与消融、左心耳切除，随访12个月，无房颤复发率为76.2%。近年来开展的微创经胸外科射频消融手术为房颤的治疗开辟了另一新途径。

2.4 药物联合应用 药物治疗房颤时，应当重视药物的联合应用。两类不同抗心律失常药物联合应用时，抗心律失常作用可叠加，且由于联用时剂量的减少，副作用发生的风险也随之减少。

2.4.1 控制心室率 对不伴心衰的快速性房颤Ⅰ类推荐β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂，控制患者静息或活动后的心率，伴有低血压或心室率过快需紧急治疗时可静脉给药。控制心室率洋地黄和胺碘酮仅为Ⅱ类推荐。小剂量的洋地黄与β受体阻滞剂联合应用控制心室率效果较佳。胺碘酮因负性肌力作用较弱，可安全有效地用于器质性心脏病伴有心力衰竭的患者。2010版指南肯定了决奈达隆的疗效，可同时降低静息和运动时的心率，而且对于复发房颤患者的心率控制具有很好的疗效，故将其作为房颤患者抗心律失常的一线药物。对于NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级的心衰和新近（4周之内）仍有失代偿心衰的患者，禁忌使用决奈达隆。

2.4.2 药物毒副作用 抗心律失常药物联合应用时，必须注意相互间的作用。例如胺碘酮与华法林合用可抑制华法林的代谢，因此，应根据INR的测定结果，减少华法林的剂量。同理，与胺碘酮合用时地高辛剂量也应减半，避免出现房室传导阻滞及洋地黄中毒。

3 房颤治疗的展望

“一站式”杂交手术是近年来心血管外科领域兴起的一种全新的技术，开胸手术的同时，在实时影像学指导下同期进行介入手术。目前已成功用于治疗冠心病、复杂先天性心脏病、动脉瘤等疾病。房颤治疗即将迎来的是内外科结合的杂交手术。对于持续性房颤，在外科肺静脉隔离基础上，同期由介入医生行二、三尖瓣峡部消融及碎裂电位消融，必将有助于提高房颤外科治疗的成功率，降低术后房扑的发生。随着人们对房颤机制研究的不断深入，新技术的不断开发，必将产生更多针对房颤治疗的新理念和新措施，杂交技术在房颤治疗领域的应用将会大大提高房颤的临床疗效，推动房颤治疗登上新的台阶。

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New progress on the research of atrial fibrillation and cardioversion drugs

Atrial fibrillation； Cardioversion； Drugs； Ibutilide

黑龙江省卫生厅项目（项目编号：2010-287）

潘秀丽，E-mail:358943569@qq.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.08.019

R541.7+5

A

1672-5301（2014）08-0739－05

2014-05-09）