355 例药品不良反应分析

吴 杰 ，方 欢，唐 辉(复旦大学附属金山医院药剂科，上海 201508)

国家食品药品监督管理总局在药品不良反应(ADR)监测方面做了越来越多的工作，随着ADR 报告制度和机制不断的健全和完善，临床上报告的ADR 病例越来越多，越来越多ADR 的出现引起了广大医疗工作者的重视。世界卫生组织(WHO)对ADR 的定义是指人们为了预防、治疗、诊断疾病、调整生理功能，正常地使用药物而发生的一种有害的、非预期的反应。我国对ADR 的定义是指合格的药品在正常用法、用量的情况下，出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。许多情况下人们把不合理用药、药品质量事故与ADR 等同起来，而实际上它们是两个完全不同的概念。

1 资料与方法

本文采取回顾式调查方式，收集医院2009 年1 月—2012年12 月上报的ADR 病例355 例，作为调查研究的资料，按患者的性别、年龄、联合用药、给药途径、药品种类等进行统计分析药品的不良反应。

2 结果

2.1 发生ADR 患者的性别、年龄分布

355 例发生ADR 的患者中，成年女性为144 例(占40．56%)，成年男性为95 例(占26．76%);60 岁及以上老人为84 例(占23．66%)，儿童为32 例(占9．02%)，患者年龄最小为0．2 岁、最大为87 岁，见表1。

2.2 用药情况

2．2．1 联 合 用 药 情 况:联 合 用 药 的 患 者 为5 0 例(占14．08%)，单一用药为305 例(占85．92%)。

表1 发生ADR 患者的性别、年龄分布Tab 1 Distribution of gender and age in ADR cases

2．2．2 给药途径:包括静脉注射、肌内注射和口服给药等，以静脉注射给药引起的ADR 居多，见表2。

表2 发生ADR 的给药途径分布Tab 2 Distribution of route of administration in ADR cases

2．2．3 涉及药品:355 例ADR 病例涉及药物近200 种，以头孢菌素类最为多见，其次为小金丸。

2.3 ADR 严重程度

ADR 以轻度为主，重度较少。多数治愈和好转，少数有后遗症，未见死亡病例。严重的不良反应多集中在过敏性休克，共13 例(占3．66%)，其余为一般不良反应，见表3。

3 讨论

3.1 ADR 与患者年龄、性别的关系

在355 例ADR 病例中，成年女性为144 例(占40．56%)，不良反应发生率较成年男性高。虽然至今尚无性别与不良反应相关的确切解释，但生理特点决定了男女激素分泌、体质量差异、脂肪分布、药物动力学、用药范围的不同，它们是产生差异的基础。如女性青春期后乳腺增生发病率较高，并长期使用小金丸等活血化瘀药治疗，所以不良反应的发生率也较高，因此临床应减少对女性长期使用小金丸。60 岁及以上的老人是ADR的高发人群，随着年龄的增长，机体的肝肾功能都有不同程度的减退，从而影响了药物的代谢与消除;另外随着年龄的增长易患多种疾病从而联合用药，增加了不良反应的发生。儿童是生长发育最旺盛的群体，此年龄段人群，一方面由于各器官、生理功能尚未成熟，免疫功能较低，对外界侵袭的防御能力较差，比成人更易罹患疾病;另一方面由于药物代谢酶分泌不足或缺少，肾功能发育不完善，对药物的清除能力差;同时他们缺乏自主意识，当ADR 发生时缺乏自我保护能力，因此他们更易发生ADR。因此，临床应高度重视老年人和儿童的合理用药问题，尽量根据老年人和儿童的生理、病理特点选用药物，减少联合用药。

表3 严重的ADR 的表现、涉及药物及转归Tab 3 Manifestation，involving drugs and outcome of severe ADR

3.2 ADR 与联合用药的关系

联合用药为50 例(占14．08%)，且联合用药的品种数与不良反应发生率呈正比，所用药品越多越易引起不良反应。统计数据显示，联合用药品种数在2～5 种时，ADR 发生率为4%左右;6～10 种时为7%左右;11～15 种时为24%左右;16～10 种时达到40%左右;当联合用药品种数量在21 种以上时，ADR 发生率则会高达45%。其中不合理的联合用药也是发生ADR 的重要因素，一种药物的作用受其他药物的影响而发生改变，其结果出现增强、减弱或新的作用，包括理化性质、药动学和药效学的相互作用，其中理化性质(如配伍禁忌)往往可以在配制时发现而纠正，而药动学的相互作用，加之药物两两配制的多样性，判断起来存在一定困难。联合用药致不良反应也多出现在老年人中，老年人机体各方面功能都下降，常患多种疾病，联合用药也就较为普遍，也就增加了不良反应的发生率。这需要临床药师熟记肝药酶抑制剂和特殊、重要的药效学相互作用，以此为基础，与医师在确保临床需要的同时，一起加强临床用药的合理性，并尽量减少联合用药的品种和数量，这样可以降低ADR 的发生率。

3.3 ADR 与给药途径的关系

给药途径一般为静脉注射、肌内注射和口服给药，静脉注射给药引发不良反应的概率最高(194 例，占54．65%)。注射剂的pH 值、微粒、渗透压、药物稀释浓度、输液的滴注速度、药物间的相互配伍、内毒素等都可能引发不良反应。目前国内外都提倡口服途径给药，遵循“能够口服不肌内注射，能够肌内注射不静脉注射”的用药原则。口服给药方式被认为是一种安全性较高的给药方式，但选择口服给药时，应尽量减少药品种数，以减少不良反应的发生。

3.4 ADR 与药品种类的关系

随着药品种类日益增多，ADR 的发生率也逐年增加。抗病原微生物药无论药品种类还是ADR 发生率均居首位，以头孢菌素类最为多见。头孢菌素类药因广谱、抗菌活性强、使用方便等特点，在临床上被普遍应用。本研究数据统计2009 年1 月—2012 年12 月的不良反应病例中大多为头孢菌素类药引起，头孢菌素类药致不良反应的临床表现主要为皮疹。ADR发生率居第2 位的是小金丸，其所致不良反应与其组成成分有关，小金丸由麝香、枫香脂、木鳖子、制草乌、乳香、没药、当归、地龙、五灵脂、香墨组成，功能散结消肿、化瘀止痛。由于受中药安全、注射剂起效快的影响和国家政策向中药的倾斜，中药注射剂品种的开发和临床应用增多，与此同时中药注射剂引发的ADR 报道也越来越多。这是因为中药注射剂的成分复杂，在提取纯化中药成分过程中并不能将一些杂质完全去除，并且中药组方所含药物成分多，一旦进入血管，易发生过敏反应。因此在使用中药注射剂时，要遵循辨证施治原则;询问患者过敏史;尽量避免将其应用于老人、婴儿、身体虚弱者;加强ADR 监测和中药注射剂上市后再评价工作。

3.5 ADR 与超常用药的关系

我国现有的医疗水平和用药状况下，医师缺乏科学根据地超说明书用药的情况也大量存在。2005 年4 月—2008 年10 月1 日，美国食品药品管理局(FDA)共收到38 例使用硫酸奎尼丁引起的严重不良反应事件(永久性肾损害、血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合症、血栓性血小板性紫癜等，其中2 例死亡)的报告，其中1 例为适应证用药，37 例为超常用药。2010 年，上海市第一人民医院的“眼药门事件”(抗肿瘤药贝伐单抗玻璃体内注射治疗黄斑变性，造成患者眼部红肿、视物模糊)也是一起典型的超说明书用药导致严重不良后果的医疗行为。为了避免超常用药所引起的不良反应，临床医师应遵守《处方管理办法》和医院药事管理的相关规定，坚持合理用药，避免盲目跟风、不加选择地按药品生产厂家的宣传资料使用药品。

3.6 ADR 的分类

3．6．1 A 类ADR(量变型异常):A 类ADR 是由于药物的药理作用增强所致(由药代动力学的各种因素所决定)，该型反应与药物剂量有关，可预测，其发生率高、死亡率低。副作用、毒性作用、二重感染、后遗反应、药物依赖性等均属A 型不良反应。此次次调查分析发现的多数不良反应均为A 类，即为剂量相关性ADR。

3．6．2 B 类ADR(质变型异常):B 类ADR 是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，这类反应可分为药物异常性和患者异常性2 种。此种类型不良反应与药物剂量无直接关联，约占ADR 病例数的20%～30%，是不能预计发生的反应，其发生率低、死亡率高。过敏反应、特异质反应均属B 类，本次调查的结果和B 类ADR 发生率低的结果是相一致的，即极少数无剂量相关性ADR。

3．6．3 药物相互作用引起的不良反应:这种ADR 并不是药物本身所引起的，而是2 种以上药物间发生相互作用所产生的不良反应，由于临床调查困难，并且存在医学伦理学问题，此次调查分析较难对此类ADR 作出肯定的判断。

3．6．4 迟发性不良反应:此种不良反应的症状出现比较缓慢，一般需要数月甚至几年才能发现，如致畸、致癌、致突变的“三致”作用等，由于条件限制，本次研究分析未发现此类ADR。

3．6．5 新的ADR:新的ADR 是指药品说明书中未载明的不良反应，此次一共发现了2 例，为人血白蛋白注射液与琥珀酸亚铁片引起的ADR。

3．6．6 药品严重不良反应:药品严重不良反应是指因服用药品引起以下损害情形之一的反应:引起死亡;致癌、致畸、致出生缺陷;对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残;对器官功能产生永久损伤;导致住院或住院时间延长，此次调查研究发现。

综上所述，为减少ADR 的发生，医师、护士、药师应三方协作，及时监测临床发生的ADR，采用先进的药学监护理念来管理药品的临床使用;在临床使用过程中注意慎重选择注射给药方式，应详细询问患者病史特别是过敏、精神和神经病史情况;考虑老年患者的身体实际情况给药;在确保临床需要的同时，要尽量减少联合用药的品种和数量，以减少ADR 的发生及带给患者的伤害，提高药物使用的安全性;发现ADR 时，要立即停用可疑的药物，进一步观测;对严重患者，应针对不良反应的症状采取对症治疗方案，如肝损害者采用保肝药、心力衰竭者给予强心药等，对明确药物过量引起的不良反应，还应该尽快使用拮抗剂和特效解毒药，给予患者严密的药学监护，并及时向上级药监部门上报。

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