老年患者使用利奈唑胺致相关性血小板减少症回顾性分析

马劲夫 ，刘勇谋，张江涛，马 瑞，周银苹(解放军第305 医院，北京 100017)

阳性球菌尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌即(methicillin-resistant staphylococcus aureu，MRSA)是引起全球性医院内感染的重要致病菌之一。近50 年来，万古霉素一直是治疗MRSA 所致的严重感染的经典药物，但对万古霉素疗效的认识不足以及对其肾毒性、耳毒性的顾虑，限制了该药在临床上的应用。利奈唑胺是新一代全合成的恶唑烷酮类抗菌药物，与其他抗革兰阳性菌无交叉耐药，它对需氧革兰阳性球菌具有强大抗菌作用，疗效与糖肽类抗菌药物万古霉素、替考拉宁作用相仿。文献报道利奈唑胺常见的药物相关不良反应为肝损害、轻度白细胞计数降低、血小板减少症等。在临床使用中我们发现，血小板减少症是利奈唑胺较为常见的不良反应，但目前欧美研究学者报道的利奈唑胺诱导血小板减少症的发生率仅为0．059%～2．4%［1-2］。为了解利奈唑胺对血小板的影响，本研究回顾性分析了我院使用利奈唑胺治疗老年人医院获得性感染期间患者血小板的变化趋势及特点。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2010 年11 月—2012 年11 月我院住院的60 岁以上老年人医院获得性感染患者43 例，其中男性31 例，女性12 例，年龄61～98 岁，平均(72．4 ±9．2)岁。所有患者均合并1～3 种慢性基础疾病，如恶性肿瘤、慢性阻塞性肺病(COPD)、糖尿病、心脑血管疾病等。

1.2 纳入与排除标准

医院感染的诊断依据卫生部2001 年印发的《医院感染诊断标准(试行)》执行。病历记录资料齐全(患者的年龄、性别、基础疾病、细菌培养及药物敏感性试验结果、症状及辅助检查结果以及不良反应情况)。合并革兰阴性菌感染者合用抗革兰阴性菌药物。剔除了病历记录不完整、用药＜5 d 及合并严重肝肾功能不全、血液系统肿瘤病例，剔除了初始治疗时血小板计数低于100 ×109/L 的患者。同时因难以鉴别血小板计数减少的原因，剔除了死亡病例，包括重症感染引起弥漫性血管内凝血进一步死亡的病例。

1.3 用药方法

利奈唑胺(斯沃，辉瑞公司生产)，剂量为1 次600 mg，每12 h 静脉滴注1 次。

1.4 细菌学疗效判断

(1)细菌学清除:治疗结束时病原菌消失，且无新的病原菌出现。(2)部分清除:治疗结束时原培养2 种以上病原菌有1 种未清除。(3)未清除:治疗结束时病原菌无变化。(4)菌群交替:治疗结束时出现新的病原菌而原菌消失，但无感染临床表现，无须进行治疗。(5)再感染:治疗结束时病原菌消失再度感染其他细菌，需再治疗。

1.5 血小板减少症判定标准

血小板减少症定义为:(1)血小板基线值(开始治疗前血小板检测值)大于或等于正常下限(血小板计数≥100 ×109/L)，用药后血小板计数小于正常下限的70%。(2)血小板基线值小于正常下限(血小板计数＜100 ×109/L)，用药后血小板计数小于基线值的70%。

1.6 统计学分析

全部数据应用SPSS 17．0 软件进行统计和分析，计数资料比较用χ2检验，P＜0．05 为差异有统计学意义。计量资料以均数±标准差(¯x±s)表示，比较采用t检验，P＜0．05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 感染部位和细菌

43 例患者，明确感染致病菌的共计30 例，其中下呼吸道感染17 例(占56．7%)、血流感染7 例(占23．3%)、泌尿系感染3 例(占10．0%)、腹腔引流液2 例(占6．7%)、胸腔引流液1 例(占3．3%)。致病菌为:金黄色葡萄球菌13 例(占43．3%)，其中MRSA 5 例;葡萄菌属11 例(占36．7%);肠球菌6 例(占20%)。体外药物敏感性试验结果显示均对利奈唑胺敏感。余13 例为经验性用药。

2.2 细菌学疗效评价

30 例细菌培养阳性患者，细菌清除28 例，细菌清除率为93．3%，其中1 例痰中金黄色葡萄球菌、1 例腹腔中的屎肠球菌未清除。因剔除死亡病例，因此不分析利奈唑胺的临床疗效。

2.3 血小板减少情况

利奈唑胺用药疗程为(15．56 ±5．2)d，共计9 例血小板减少确定与利奈唑胺有关，发生率为20．9%，用药后第(9．33 ±3．28)d 发生血小板计数减少，大多数血小板计数减少发生在用药后7～10 d，1 例患者发生在用药后第17 d。血小板计数减少发生时间分布图见图1。

9 例患者用药前血小板计数为(194．7 ±96．4)×109/L，停药时血小板计数为(84．2 ±34．8)×109/L，血小板计数下降了(58．8 ±15．7)%，差异有统计学意义(P＞0．01)。血小板计数下降幅度最大的1 例患者血小板下降了82．8%，由用药前的145 ×109/L 降至25 ×109/L。9 例患者停药后(6．4 ±6．4)d血小板开始回升，其中7 例患者随访数据完整，停药后血小板水平恢复至用药前，血小板恢复用药前70%需要(10±9．45)d，恢复至用药前水平需要(12．86 ±10．9)d。2 例患者数据不完整，血小板回升后出院。未发现利奈唑胺诱导永久性血小板减少症，但1 例患者停药37 d 后才恢复至用药前血小板水平。9 例患者血小板计数变化趋势见图2。

图1 血小板计数减少发生时间分布图Fig 1 Profile of the time to onset of thrombocytopenia

图2 9 例患者血小板变化趋势图Fig 2 Trendgram of platelet change in 9 cases

3 讨论

利奈唑胺作为抗阳性球菌的新药临床应用日益广泛，其药品不良反应也日益得到临床医师的重视。Kuter 等［1］总结了利奈唑胺在斯沃上市后6 个月内的自发性报告数据，55 000 例患者使用，72 例血液学异常，其中血小板计数减少32 例，其发生率仅为1/1 700，血小板减少中位发生时间为17 d，平均为31．7 d。Gerson 等［2］汇总了7 个成年患者进行的阳性药物对照Ⅲ期临床试验，发现利奈唑胺组血小板计数显著降低的比例为2．4%，对照组万古霉素为1．5%。Nasraway等［3］总结回顾比较2 项利奈唑胺与万古霉素治疗院内获得性肺炎的前瞻性随机双盲的研究，对比利奈唑胺和万古霉素引起血小板计数减少发生率后得出结论:同万古霉素相比，利奈唑胺并不增加院内获得性肺炎患者血小板减少的发生率。Walkey 等［4］的荟萃分析也得到了类似的结果。Kalil 等［5］在对比利奈唑胺和万古霉素治疗院内获得性肺炎的荟萃分析中认为:利奈唑胺的血小板计数减少发生率为万古霉素的2 倍。上述欧美的众多临床报告目前一致认为利奈唑胺的血小板计数减少发生率并不明显高于万古霉素，甚至相仿，但来自亚洲的一些数据却与上述结论有所不同。

Takahashi 等［6］研究中发现128 例患者血小板计数减少发生率为38．7%。Niwa 等［7］发现7 例患者血小板计数减少，发生率为16．7%。但Kohno 等［8］研究报道利奈唑胺与万古霉素相比，血小板计数减少发生率为3%∶6%。另外中国作者Lin 等［9］发表的一项在中国进行的随机、双盲、对照研究，对比利奈唑胺和万古霉素治疗可疑或确诊耐药革兰阳性球菌肺炎或复杂性皮肤软组织感染患者的疗效和安全性研究，利奈唑胺组血小板计数减少发生率为2．8%，同国外其他类似研究结果相似。

但我们在临床应用利奈唑胺过程中发现，血小板计数减少的不良反应较为常见，我们回顾性分析了我院近2 年使用利奈唑胺的患者共计43 例，发现血小板计数下降的比例高达20．9%，与大多数国外文献报道结果不同，这提示国内患者应用利奈唑胺诱导的血小板计数减少的发生率可能并不像文献报道的那么低，该结果与Takahashi 等［6］和Niwa 等［7］的报道结果类似。血小板计数减少平均发生在用药后第9 d 左右，最早为第6 d，最晚为第17 d，其中8 例患者血小板计数减少发生在用药后的10 d 内。发生血小板计数减少的患者用药后血小板计数下降幅度普遍超过50%，最大幅度达82．8%，在未予主动干预情况下，出现血小板计数减少的9 例患者，血小板计数停药后均逐渐回升，且大部分可恢复到用药前水平，未出现血小板计数永久性减少，提示利奈唑胺诱导的血小板计数减少可逆性较好。因临床资料不全，未统计凝血指标，但临床观察9 例血小板计数减少患者治疗过程中均未出现活动性出血，且治疗过程不需要临床输注血小板纠正血小板计数减少，提示利奈唑胺虽诱导了血小板计数减少，但对患者凝血功能影响仿佛并不大。

关于利奈唑胺引起血小板计数降低的机制，目前报道较少，Gerson 等［2］体外实验表明:利奈唑胺对二磷酸腺苷(ADP)或者胶原诱导的人血小板无生物学相关抑制作用，由此排除了血小板聚集的机制。Ball 等［10］推测该机制可能与氯霉素可逆性骨髓抑制的机制相似，是抑制线粒体呼吸作用诱导的。而Bernstein 等［11］和Pascoalinho 等［11］，报道了利奈唑胺引起血小板计数减少的3 个病例，他们认为血小板计数减少的原因可能是免疫因素所诱导的。总之，利奈唑胺引起的血小板计数减少机制仍不十分明确。

目前较多学者对利奈唑胺诱导的血小板计数减少危险因素进行了分析。Niwa 等［7］总结回顾了2006—2008 年日本42 例使用利奈唑胺的患者，单变量分析提示大剂量利奈唑胺［＞22 mg/(kg·d)］、基线血小板数值较低(＜200 ×103mm)和基线低肌酐清除率(＜30 ml/min)与利奈唑胺血小板计数减少相关。多变量分析中，只有大剂量利奈唑胺(＞22 mg/(kg·d)］是利奈唑胺血小板计数减少的危险因素［7］。Wu［13］等进行了一项回顾性的病例对照研究，结果表明相对于非终末期肾病的患者，使用利奈唑胺的终末期肾病患者更易发生贫血和血小板计数减少。Tsuji 等［14］和Matsumoto 等［15］也发现肾功能不全患者使用利奈唑胺更易发生血小板计数减少。Nalini 等［16］在一项前瞻性，非随机观察性研究中发现，在整形外科患者中，之前使用过万古霉素的患者使用利奈唑胺后更易发生血小板计数减少。目前利奈唑胺诱导血小板计数减少机制不明，因此预防措施也不十分明确。有研究者认为，应用维生素B6有可能改善利奈唑胺相关的血液系统影响，但也有研究者认为，维生素B6可以对贫血有所改善，但不能预防利奈唑胺诱导的血小板计数减少或者白细胞计数减少［17-19］。有关利奈唑胺诱导的血液系统不良反应的预防或者治疗仍需进一步研究。

综上所述，利奈唑胺导致老年患者血小板计数减少仿佛并非偶发现象，对于使用利奈唑胺的患者应至少3～5 d 行全血细胞计数检查，尤其对用药超过1 周、肾功能不全或用药前已有骨髓抑制的患者。对发生骨髓抑制或骨髓抑制发生恶化的患者应考虑停用利奈唑胺治疗，必要时输注血小板纠正血小板计数减少。

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