嫌色性肾细胞癌与嗜酸细胞瘤的临床病理分析与比较

王晨曦 柴大敏 马 莉 武世伍 冯振中 陶仪声

（蚌埠医学院第一附属医院病理科；蚌埠医学院病理学教研室，安徽233000）

嫌色性肾细胞癌（chromophobe renal cell carcinoma，CRCC）和嗜酸细胞腺瘤（oncocytoma）是80年代以后才被公认的肾脏独立类型肿瘤，是两种相当少见的肾脏肿瘤，前者占肾细胞肿瘤的3%－7%，而后者约占肾小管上皮肿瘤的5%［3－7］。二者在形态学和免疫表型等方面均有重叠，前者易误诊为嗜酸细胞腺瘤，而后者有核异型性时常过诊为嫌色性肾细胞癌［1］。我们就两者的肉眼观察、组织学特点、影像学表现和免疫表型进行比较和分析，以利于在临床外检工作中能出正确的诊断和鉴别诊断。

材料和方法

1.临床资料

收集蚌埠医学院第一附属医院病理科2010年1月至2013年5月肾癌根治和部分肾切除标本中5例嫌色性肾细胞癌和2例嗜酸细胞腺瘤，临床资料取自患者病历、病理检查申请单和取材记录（见表1）。嫌色性肾细胞癌的5例患者，年龄35岁－70岁，平均年龄54岁，其中1例为出现间断性肉眼血尿7天就诊，1例为左腰部隐痛1周余就诊，其余均无明显症状，均为体检时发现肾脏占位而入院。而嗜酸细胞腺瘤的2例患者临床上均未出现明显症状，亦为体检时偶然发现，其中1例为外院会诊病例。病例均采用电话形式随访。

表1 5例CRCC及2例oncocytoma患者的临床资料Table 1 5 clinical data of patients with CRCC and 2 cases of oncocytoma patients

2.抗体及标本处理

所有标本经10%福尔马林液固定，石蜡包埋，4μm切片，经HE染色后光镜观察。使用的抗体为CK7、vimentin、EMA、CD10、E－cadherin、S－100 和CK20。试剂均为即用型，购自福州迈新生物技术开发公司。免疫组织化学染色步骤按产品说明书进行操作，分别设有阳性及阴性对照，按染色的强度和定位特征进行结果判断。

结 果

1.大体特点

嫌色性肾细胞癌5例患者均为患侧肾脏根治性切除标本：例1：肾脏一枚，11cm×8cm×4.5cm，于肾上极见一结节，4cm×4cm×3.5cm，切面灰红、灰白伴坏死，质稍嫩，伴粘液感，似见包膜，侵犯近肾门处脂肪组织（见图1）；例2：一侧肾脏，12cm×8cm×5cm，肾脏下极见一肿块5.5cm×5cm×3cm，切面灰黄伴坏死；例3：一侧肾脏，15cm×10cm×7cm，局部已剖开，于肾脏上极近被膜处见一灰黄灰红结节，长径2cm，累及部分脂肪组织，其余部分肾脏皮髓质清楚；例4：一侧肾脏，10cm×4.5cm×3.5cm，于肾脏中极外侧见一灰黄、灰红肿块7cm×5cm×4cm，已剖，切面灰黄、灰红，局部灰褐，灶性坏死，输尿管长1.5cm，径0.4cm，肿块于肾皮质，界不清，皮髓质不清；例5：肾脏一枚，12.5cm×8cm×4cm，输尿管长3cm，径3cm，于肾脏中极偏上，见一结节6cm×4cm×3.5cm，切面灰白、灰黄、灰红，界不清。

嗜酸细胞腺瘤2例患者均为单纯性肾脏切除标本：例1：肾脏一枚，6cm×5.5cm×4cm，切面灰黄、灰红，见一肿块3.5cm×2cm×2cm，位于肾脏中极，边界尚清，未见明显包膜，质地均匀，部分区域成细颗粒状（见图2）；例2：一侧肾脏，10cm×8.5cm×5cm，局部已剖，于肾上极见一结节，2.5cm×2cm×2cm，切面灰白、灰红，界清。

图1 嫌色性肾细胞癌大体：包膜，质地稍嫩，切面灰红灰白伴坏死。Fig.1 The left is gross of Chromophobe renal cell carcinoma：there is pseudo capsule out of the tumor and the texture，is tender slightly，grey red or gray，with necrosis.

图2 嗜酸细胞腺瘤大体：切面灰黄，未见包膜，边界尚清。Fig.2 gross ofoncocytoma：there is no envelope out of the tumor with grey yellow of section，and the boundary of the tumor is clear.

图3 嫌色性肾细胞癌HE染色光镜下特点及CD7／CD10免疫组化阳性染色（×400）。A癌组织呈片状分布，癌细胞胞浆丰富而空淡、呈半透明细网状（黑箭头），可见厚壁血管（红箭头）；B癌细胞CD7免疫组化染色阳性位于胞浆（黑箭头）；C癌细胞CD10免疫组化染色阳性位于胞膜（黑箭头）。Fig.3 Light microscope of CRCC by hematoxylin－eosin and positive exoression of CD7 and CD10 proteins in CRCC cells by immunostaining（×400）.A.CRCC tissue distribute flakily and the cytoplasm of CRCC was abundant，empty pale，translucent and fine（black arrow）and there are visible thick wall vessels in tumor tissue（red arrow）.B.CD7 positive immunostaining in cytoplasm of CRCC tumor cells（black arrow）.C.CD10 positive immunostaining in membrane of CRCC tumor cells（black arrow）.

图4 嗜酸细胞瘤HE染色光镜下特点及S－100免疫组化阳性染色。A肿瘤细胞形态较为一致，呈梁状、片状排列（×100）；B瘤细胞核圆形或卵圆形，较小，分化良好，未见明显核异型，胞质嗜酸（×400）；C瘤细胞S－100蛋白阳性表达于胞核（×100）。Fig.4 Characteristic of oncocytoma under optics microscope and positive exoression of S－100 protein in CRCC cells by immunostaining.A The morphology of tumor cells is homogeneity，a beam like and tabular（×100）；B The nuclei of tumor cells are round or oval，smaller，well differentiated，eosino－cytoplasm and there is no significant atypia of tumor cells（×400）.C.S－100 positive immunostaining in nuclei of CRCC tumor cells（black arrow）.

2.组织学表现

嫌色性肾细胞癌光镜下表现为：肿瘤细胞为体积较大的多角形嫌色细胞和小圆形嗜酸性细胞，癌组织呈实性片状、巢状、梁状或腺状分布，胞膜较厚、较清楚，间质可见厚壁血管。嫌色细胞胞质丰富而空淡，呈半透明细网状（见图3A），胞核位于中央，且胞核皱缩，可见核沟和核异型，核仁不明显，常有核周透明区。其中一例于局灶出现肉瘤样分化。

嗜酸细胞腺瘤光镜下表现为：肿瘤由嗜酸性细胞构成，细胞形态一致，胞质内为较为粗大的嗜酸性颗粒，胞膜不清，细胞核分化良好，核圆形，较小，可见核仁，核异型和核分裂罕见，瘤细胞亦呈巢状、片状或腺管状排列，无乳头状结构，无透明细胞及坏死灶（图4 A和B）。

3.免疫表型鉴别

免疫组化染色结果显示：两者均表达EMA，均不表达Vim蛋白。但嫌色性肾细胞癌CK7高表达和CD10阳性表达（图3B和C）；嗜酸细胞腺瘤E － cadherin和S－100蛋白阳性表达（图4C和表2）。

表2 5例嫌色性肾细胞癌和2例嗜酸细胞腺瘤的免疫组化染色结果Table 2 The immunologyhemical staining results of 5 patients with CRCC and 2 patients with oncocytoma

4.随访结果

（1）嫌色性肾细胞癌随访到5例，随访8－32个月，其中1例于12个月死于肿瘤转移。

（2）嗜酸细胞腺瘤随访到2例，随访41个月，均未出现复发和转移。

讨 论

嫌色性肾细胞癌首先由Thoenes等［2］于1985首次报道发生在人类肾脏中，此前只在动物毒理实验中观察到。1997年国际抗癌联盟（UICC）和美国癌症联合委员会（AJCC）根据已知基因改变及肿瘤细胞起源，并结合肿瘤细胞形态特点将肾细胞癌分为透明细胞癌、乳头状细胞癌（又称嗜色细胞癌）、嫌色细胞癌、集合管癌和未分类肾细胞癌（癌细胞混杂或无法识别，遗传学改变不一）等五种类型。其病理学特征为：肉眼观察肿瘤呈棕褐色，无出血坏死，部分肿瘤可见中央瘢痕；组织学上根据胞质的多少和色泽，可将嫌色性肾细胞癌分为3种亚型：Ⅰ型为经典型，占36%，即典型细胞，胞质丰富淡染，呈细网状或絮状，胞质近乎透明，呈气球样；Ⅱ型为嗜酸性，约占24%，瘤胞质弱嗜酸性，细颗粒状，胞质较Ⅰ型细胞少；Ⅲ型为混合型，具有Ⅰ型和Ⅱ型细胞的特性（约各占50%），占40%。据文献报道，嫌色性肾细胞癌约占同期肾癌的2%－5%，本组5例占同期收治肾癌的2.7%。在发病年龄、男女比例及肿瘤瘤体大小上与文献报告基本相似［3－7］。临床表现主要是肉眼血尿、腰痛，很少出现晚期肾癌的血尿、腰痛和腹部肿块三联征。Crotty等［8］观察半数以上肾嫌色细胞癌患者在发现肿瘤时无相关肾肿瘤的症状。本组中3例为无症状嫌色细胞癌。而该肿瘤可伴有不同程度的肾外表现，应引起重视。本组病例中均未出现肾外表现。在生物学行为上，嫌色细胞癌在多数随访资料中是相对惰性的肿瘤，5年生存率为94% －100%［8，9］，但在另一些随访中仅为87.5%［11］，其预后与乳头状肾细胞癌无差异。嗜酸细胞腺瘤经随访证实是良性肿瘤［12，13］，尽管有1例报道肝转移，转移者随访58个月转移灶大小未变［12］。

嗜酸细胞腺瘤1942已有报道，但直到1976年Klein和Valensi对13例嗜酸细胞腺瘤的研究发表后才被广泛接受。一些早期报道嗜酸细胞腺瘤呈侵袭性生长及转移，有学者认为可能是尚未认识的嫌色性肾细胞癌嗜酸变型［14］。典型病理改变为大体标本肿瘤界限清楚，多有包膜，肿瘤组织很少穿透肾包膜。切面呈棕黄色，质地均匀，中央为灰白色，有时可见中心瘢痕；无出血、坏死及囊性变。肿瘤细胞为圆形或椭圆形嗜酸细胞，排列形成3种类型的组织结构：①实性片状型②腺泡型③混合型。肿瘤细胞胞浆含有大量嗜酸性颗粒，核异型和分裂相对罕见。另有少数不典型病变，其相关的特征为肿瘤对肾周脂肪有局部侵犯；显微镜下可见出血或坏死；对微血管有侵犯。

两种肿瘤可发生在任何年龄（嫌色性肾细胞癌平均59岁，嗜酸细胞腺瘤67.5岁），均以男性略多见。均被认为来源于集合管的闰细胞，在免疫表型上有一定的相似性，二者不表达CD10、vimentin（此二种抗体在透明细胞癌和乳头状肾癌内有高表达），高表达E－cadherin和 MA，而E－cadherin在此两种肿瘤的表达远远超出其他类型肾细胞癌，可用以与其他肾嗜酸肿瘤的鉴别。另外，有报道［15］嫌色细胞癌和嗜酸细胞腺瘤均可表达CD117，其它类型肾细胞癌CD117阴性，进一步提示两种肿瘤关系密切。免疫组化在鉴别诊断中起重要作用，CK7可用于嫌色性肾细胞癌和嗜酸细胞腺瘤的鉴别，其主要表达于前者。电镜被认为是嫌色性肾细胞癌诊断及鉴别诊断的金标准。Tickoo等［16］电镜观察发现，嫌色性肾细胞癌中存在大量微泡和线粒体且绝大多数线粒体存在管泡状的嵴。本组研究可知，CK7在嫌色性肾细胞癌为强阳性，而在嗜酸细胞腺瘤不表达或弱表达，但根据报道，亦存在少数CK7阳性的嗜酸细胞腺瘤，需结合其他相关表现以资鉴别。而S－100蛋白在嫌色性肾细胞癌中不表达，在嗜酸细胞腺瘤中高表达。相关文献中较大样本的研究也支持了S－100表达能有效鉴别CRCC和嗜酸细胞腺瘤。形态典型的嫌色性肾细胞癌诊断并不困难，但嗜酸细胞变型需与嗜酸细胞腺瘤鉴别，本组嗜酸变型占40%（2／5），另组报道为34.4%［10］。而嗜酸细胞腺瘤在含有异型核时也易过度诊断为嫌色细胞癌，本组亦出现核异型性。在病变性质上，肾嗜酸细胞腺瘤为良性肿瘤，嫌色性肾细胞癌为低度恶性肿瘤，当出现横纹肌分化或者肉瘤样分化时，则高度恶性，正确识别上述肿瘤的类型，关系着患者的生命。同时，由于肿瘤的性质不同，其治疗方法及其预后亦应有所不同。

另外，在遗传学方面，CRCC遗传学以广泛的染色体缺失为特征，为亚二倍体肿瘤，常见1、2、6、10、13、17、21号染色体缺失［18］。不同作者用不同的方法证实了这些染色体的改变［17，20］。值得注意的是Brunelli等［20］研究发现CRCC的经典型和嗜酸细胞亚型在上述染色体中有着相同的改变，而在嗜酸细胞腺瘤则缺乏这种改变。说明CRCC的两种亚型至少在分子水平上没有本质的区别。此外，遗传学不支持CRCC和嗜酸细胞腺瘤之间存在密切关系。

Onishi等［18］报道嫌色性肾细胞癌的5、10、15年生存率分别为81.6%、70.2%、46.7%。本组5例患者随访可知，其中1例患者术后出现其他脏器的转移而死亡。与相同分级其他类型肾细胞癌相比较，本病预后相对较好，尤以Ⅱ型者更好，但还应强调少数分级较高者或肿瘤体积较大、合并其他类型时，其预后很差。在治疗上，目前仍以手术根治性切除为主，替代性治疗仍处于尝试阶段，目前还未广泛应用，效果还未肯定。而文献报道，肾嗜酸细胞腺瘤5年生存率为100%，本组2例随访30个月，均未见肿瘤复发或转移。本病虽为良性病变，行保肾手术治疗，但术后也应进行长期密切随访。

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