药物基因组学检测技术临床应用与推广的因素分析

李巧艳，段虹飞，马爱玲，张海峰，秦玉花，赵红卫，赵宁民 （河南省人民医院药学部临床药学，河南 郑州450003）

临床用药模式发展至今，大致经历了3个不同阶段，分别是经验用药、循证用药和个体化用药。个体化用药是基于患者间的个体差异对患者可能出现的用药情况作出科学的预测，然后制定个体化的给药方案［1］。引起药物反应个体差异的原因很多，如遗传、性别、年龄、体质量、生理病理特征等，其中遗传因素起着相当重要的作用。遗传因素的差异主要体现在药物代谢酶、药物转运蛋白、受体以及药物靶点的遗传多态性，这些因素与药物效应、毒性的个体差异密切相关。药物基因组学就是利用已知的基因组学理论，研究遗传因素对药物反应的影响，即研究药动学和药效学差异的基因特征［2］。

随着药物基因组学的发展，越来越多的基因变异导致的个体间药效与安全性的差异得到证实，这些研究成果也越来越多的被应用于临床，辅助个体化治疗与个体化用药。药物基因组学知识和技术应用于临床，是一个具有重要意义，同时又具有挑战性的过程。一般情况下，药物基因组学检测技术应用于临床，要经历基础研究、研究成果积累与筛选、临床验证与知识普及、检测技术发展与临床推广应用几个阶段［3－5］。

1 国内外药物基因组学知识普及情况对比分析

在国内医院药学工作人员以本科生和硕士研究生为主，其中主力军还是本科毕业人员。但是仅有个别在遗传药理学领域有较强实力的院校，在研究生培训阶段开展了《遗传药理学》相关课程，进行个体化用药基础理论知识教育，使得研究生具备一定的理论知识，在临床工作中遇到个体化用药相关的药物基因组学知识时，有一定的接受度和认可度。但尚无高等院校将《遗传药理学》纳入本科教学体系［6］。因此国内医院大多数药学工作人员对药物基因组学相关信息的接受度低、研究敏感性低，导致药物基因组学和个体化用药的临床应用与推广受到限制。

日本根据药学人才的培养目标不同，将学制分为4年制和6年制，6年制主要是培养临床药师，旨在培养学生正确合理使用药品［7］。美国和英国药师会明确规定，唯有药学博士才能申请执业药师资格，从事药房工作、参与临床药学服务工作［8］。美国药学院协会将提供以药物治疗学（pharmaco－therapy，PT）原则为指导的药学服务（pharmaceutical care，PC）列为药学专业博士教育的首要教学结果。药物治疗学的目标包含使用患者信息和药物相关数据，分析和评价患者当前药物治疗的合理性，为患者制订个体化药学服务计划。虽然美国25个药学院开展的PT 课程不尽相同，但是其培养模式为药学实践提供了理论基础，保障了药师提供在药物治疗学原则指导下的优质药学服务［9］。此类医院药学工作人员在临床工作中对于药物基因组学的相关信息就比国内临床药学工作人员有更好的接受度和研究敏感性，有利于药物基因组学检测技术的临床应用与推广。

除了对医药工作人员进行教育培训外，药品说明书也是普及药物基因组学知识的重要途径。药品说明书不仅可以提高医药工作人员对于药物基因组学的认识，也可以使患者认识到药物基因组学检测的重要性，便于药物基因组学检测技术的临床应用与推广。美国食品与药品管理局（FDA）在2005年颁布了面向药厂的“药物基因组学资料呈递指南”。该指南旨在督促药厂在提交新药申请时依据具体情况，必须或自愿提供该药物的药物基因组学资料［10］。我国国家食品药品监督管理局（SFDA）也建议制药企业做药物代谢酶的研究，并着手制订相关法规使该项内容包含于新药审批范围之内［11］。李素等［11］通过对FDA 网站提供的上市药品说明书与国内同成分药品中文说明书就基因多态性内容进行对比、分析，发现与95种阐述了基因多态性在药物作用方面影响的FDA 药品说明书比较，同类厂家中文说明书仅30%具有相关内容，且其中近一半为进口药品说明书，内容大多参考国外研究。

综上，在医药工作人员专业知识培训方面我们同国外有很大差距，应学习国外发达国家的经验，加强临床药师教育与培训，这对于药物基因组学知识临床应用与推广有重要意义。同时，药品研发与管理部门对于药品说明书中相关知识的重视也有待提高。

2 国内外药物基因组学检测技术发展状况对比分析

2.1 药物基因组学检测技术本身价值对其临床推广的影响分析 影响药物基因组学检测技术临床应用与推广的重要因素是其于临床的价值。在作用机制明确，并获得临床验证的情况下，相关药物所治疗疾病的危重程度越大，其基因组学检测的临床价值越大，向临床推广就越容易［12］。比如Kras基因检测试，EGFR 基因检测试，Her2基因检测等癌症相关基因检测与其他基因检测相比就具有更显著的临床意义。另外，相关药物越多的基因位点，其检测就具有更高的临床应用价值，比如细胞色素P450酶系中CYP2C19基因检测，以及CYP2D6基因检测，由于相关药物众多，其临床检测也具有重要的意义。对于具有重要临床意义的药物基因组学检测，由于易于向临床推广，其检测技术发展也会得到较大投入，从表1也可看出此类药物基因组学检测技术比其他基因的检测技术更先获批上市（entry 1，2，5，7，10）。相关检测系统和试剂盒的批准上市无疑又推进了其检测技术的临床应用与推广。

2.2 国内外药物基因组学检测技术发展状况对比分析 影响药物基因组学检测技术临床应用与推广的另外一个因素是药物基因组学检测技术本身的发展程度。药物基因组学中需要检测的往往是单个基因片段的单位点突变，即单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的检测，检测SNP需要特异的、准确的高通量方法。同时，药物基因组学检测要成为临床常规检测，要求相关基因检测技术易于被临床检验或临床药学人员所掌握。因此，特异的、准确的、易于操作的高通量基因检测系统与检测平台是药物基因组学检测技术临床应用与推广所必需的。当前也有许多相应的检测平台与系统相继被研发并被批准上市。本文通过检索FDA 与SFDA 网 站 相 关 数 据 库，对FDA 以 及SFDA 批 准 上市的药物基因组学检测器械进行对比分析（表1），发现与美国相比国内获批的药物基因组学检测试剂盒以及器械上市时间明显滞后，比如CYP2D6和CYP2C19相关检测试剂盒国 内 获 批 时 间 明 显 落 后 于 美 国（entry1，2），而Her－2／ERBB2／NEU 相关基因检测系统在1997 年就获得了FDA的批准上市，国内相关检测系统在2008年才获得SFDA 批准上市（entry 10）。虽然国内相关检测系统上市时间较晚，但是国内检测系统的检测方法与国外相比比较一致，都是以基因芯片法和荧光PCR 法为主。从表1还可以看出虽然国内相关技术发展起步较晚，但是近些年发展迅速，对于国外已经上市的检查系统和平台，不断有国产设备被批准在国内上市，在该领域国内同国外发达国家的差距有所缩小，加快相关技术的研究开发有望使国内相关技术跻身国际先进行列。

表1 国内外药物基因组学检测技术发展状态对比Tab 1 Comparison of the development of detection technology development of pharmacogenomics in domestic and abroad

3 国内外相关政策对比分析

影响药物基因组学检测技术临床应用与推广的重要政策主要有管理部门对检测器械的管理制度、医疗保险制度以及医院管理制度［14］。

影响药物基因组学检测技术临床应用的首要政策是相关部门的管理制度。当前基于产品使用风险的管理分类，美国FDA 与中国SFDA 都将医疗器械分为3类，分别为Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类，随着分类级别增高使用风险有所增加［15］。而且随着分类级别的增高其上市前审批就越严格。2005年3月，美国FDA 发布的指南中将药代酶的检测器械归为第Ⅱ类医疗器械进行管理，该类医疗器械的上市绝大多数只需经过510K 审查即可［16］。而在国内，对于当前药物基因组学检测中最常用的基因芯片技术，在2009年卫生部将其归为第Ⅲ类医疗技术进行管理，但是根据管理实践及专家建议，鉴于基因芯片诊断技术具有灵敏性和准确性较高、检测快速简便等优点，为了更好地满足患者医疗需求，推广该项技术，在2011年又将其管理类别调整为第Ⅱ类医疗技术，由省级卫生行政部门负责该技术临床应用管理［17］。基因芯片技术管理级别的降低，在很大程度上推动了药物基因组学检测技术的临床应用与推广。

除了管理制度上的约束外，医疗保险制度同样限制着药物基因组学检测技术的临床应用。2009年美国医疗保险和医疗补助服务中心（Centers for Medicare and Medicaid Services，CMS）宣布，CYP2C9和VKORC1基因检测由于其必要性和合理性欠缺不能在医疗补助的范围内［14］。由于药物基因组学检测技术应用于临床，可以减少药物治疗无效以及不良反应造成的经济损失，而这种经济损失在医疗费用中又占有很大比例［18］，因此在当前形势下，药物基因组学检测技术应用于临床，由于可以保证国家医疗投入得到较大回报，将会推动其临床应用的进展。同时，药物基因组学检测技术中常用的印迹杂交技术在河南省的省医保和新型农村合作医疗的报销范围内，由于省医保和新型农村合作医疗覆盖了大多数人群，此项政策也会使患者易于接受药物基因组学检测技术，便于药物基因组学检测技术的临床应用与推广。

此外，2012年3月国务院《关于印发“十二五”期间深化医药卫生体制改革规划暨实施方案的通知》中指出深化医疗改革的主要任务有改革公立医院补偿机制，探索实现医药分开的具体途径，改变医疗机构过度依赖药品销售收入维持运转的局面，逐步取消药品加成政策，增设药事服务费，引导医院合理用药。因此医院药学工作者，以后的重要任务将会从药品管理、药品供应和药品调剂转向药事服务，指导个体化合理用药。医院药学服务的转型也必将推动药物基因组学检测技术的临床应用与推广。

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